Nature综述:疫苗对人类的影响及疫苗开发的现状与问题

用来预防传染病的疫苗每年挽救数百万人的生命,造福全球,改变人类的命运。然而在一些国家和地区疫苗的发展差异很大,有些地方疫苗需求不能持续得到满足。科学的迅速发展促生了新疫苗,但是从开发出新疫苗到真正应用于人群接种还需走一段艰难的路。免疫接种是对人类健康最佳的投资,这项研究也一直在人类研究中处于重要的地位。
 
Nature创刊150周年之际,Nature发表了题为 “Immunization: vital progress, unfinished agenda”的综述,总结了疫苗对人类的影响,以及当前世界疫苗接种以及疫苗开发的现状,和开发新疫苗需要克服的四个障碍以及存在的机遇,促进疫苗继续造福人类健康。
 

早在1796年5月14日,在Nature期刊发行的73年之前,爱德华·詹纳(Edward Jenner),受夫人启发,向八岁的詹姆士·菲普斯(James Phipps)接种了牛痘脓液,以证明毒性较小的牛痘可以预防天花,开启人类使用疫苗的新纪元,首次实现了预防健康人感染。尽管自1950年代末以来,疫苗已在发达国家广泛采用。但这距离第一次牛痘预防天花已经过去了160年。于1974年启动的扩大免疫计划(EPI),也促进了全世界所有国家使用六种基本疫苗。目前在全球已经有26种预防感染的疫苗经WHO批准得到应用。有超过240种疫苗还处在试验中。美国疾病控制与预防中心宣布疫苗接种是20世纪公共卫生领域的第一成功案例。
 
疫苗是用来诱导机体免疫系统抵抗感染和疾病的生物产品。它们的主要成分可以为病原体的一部分,杀灭或灭活的生物或减毒活病毒组成。它们会训练免疫系统对未来感染做出较强的抵抗反应。疫苗接种是推荐给世界上每个人的医学干预措施。疫苗与治疗性药物不同,疫苗是在健康人群中使用,因此安全性标准要求非常高,并且需要持续监控潜在的副作用。除了考虑安全性,有效性和成本外,这存在复杂的治理,监管和公众接受度问题。所有的国家都有国家疫苗接种计划,并参考2011-2020年全球疫苗行动计划(GVAP)框架的启发。疫苗不仅对疫苗接种本人有好处,对于家庭和社会团体都非常有好处。受益的方面也不仅仅在机体健康方面,也囊括了经济、教育以及健康保证等其他方面。在欠发达国家,疫苗接种则能够减少贫穷,促进经济增长。这些好处都在表明疫苗接种是会终生受益的投资【1】
 
应对一些感染性疾病时,仍然缺乏有效的疫苗以控制和消除这些感染,例如HIV感染和结核病。在疫苗的研发中,由于安全性和有效性的局限,许多研究都未能成功。作者总结了成功研发疫苗的四个难题。
 
第一个障碍是早期临床试验的“死亡谷”valley of death。这发生在开始进行临床试验时。所以在除了优化生产之外,还要深入的测试实验室开发的潜在抗原,佐剂或新疫苗制剂对于人体的安全性,这是重中之重。第二个难题称为第二个死亡之谷,发生在从临床试验初期到扩大试验样本量时期。这也是疫苗开发中最昂贵的阶段,占据了新疫苗开发总成本的三分之二以上,包括建立特殊的生产设施,并在多个国家进行三期试验,与研究伙伴合作会更加有利于克服第二个死亡之谷。走过三期临床试验,在获得新疫苗许可之前还要克服一些困难,在最终生产设计方案确立的情况下,还要求对生产的新疫苗几个批次的安全性和稳定性进行检测。许多国家还要求在本国内进行临床试验,拿到可靠的临床数据,这也延迟了新疫苗使用的时间,也加大了成本。经济问题是第三个难题的主要原因。克服了第三个困难后,新疫苗顺利的可持续的使用还需要克服障碍。新疫苗的供应程序,冷链运输和疫苗合格存储,采购管理这些都需要严格控制。在偏远地区的疫苗使用,公平分配等问题都是挑战。
 
当前疫苗的覆盖率已经很高。仅在2018年就有超过1.16亿婴儿进行了疫苗接种,这是有史以来接种数量最多年份。据估计,2017年也有与此相当数量的婴儿接受了疫苗接种。尽管如此,近十年来覆盖面积的扩大也停滞不前。目前仍有1940万婴儿未接种疫苗或者疫苗接种不足,导致他们容易感染本可以避免的疾病【2】。约60%的接种不足或者未接种的儿童来自安哥拉、巴西、埃塞俄比亚、印度、印度尼西亚、尼日利亚、巴基斯坦、菲律宾和越南这十个国家。全球感染性疾病死亡病例的一半是由未接种疫苗引起的。5岁以下超过50万儿童的死亡是因为未能成功接种疫苗。这些都是未来疫苗研究开发中应该关注的重点。针对特定的疫苗还需要改进,如轮状病毒、百日咳、脊髓灰质炎和黄热病的疫苗。疫苗运输设备的更新改进也很重要,如改进冷链设备,针对温度稳定的疫苗的特殊设备等。人道主义危机是疫苗接种的另一个日益严重的阻碍。冲突局势以及自然灾害都会造成疫苗接种程序破坏。在巴基斯坦和阿富汗,有将近100名小儿麻痹症疫苗接种者在试图接种时被打死,这会导致严重的疾病爆发。
 
尽管疫苗取得的成就和在世界范围内广泛认可,还是有一些人们不能接受疫苗。在许多国家都会成立相关组织,调查疫苗的接受情况以及鼓励人们进行疫苗接种。在2019年一月,世界卫生组织WHO将疫苗接种不完全作为全球十大健康威胁之一。面对疫苗接种,人们有顾虑的原因主要为人身健康的担心,缺乏对疫苗好处的认识,或者受到文化、经济的限制。尽管经常会出现一些不确定性的安全问题,但是还是采取措施促进疫苗的接受度。现在社会对风险的容忍度已经在降低。社会与政治环境以及卫生服务的可靠性是民众对于疫苗接受度的重要支持信任体系。低信任度对风险的容忍度更低。2015年的一项调查发现对免疫服务的信任度与疫苗接种率正相关。公众对于卫生服务和卫生工作者的经验的信任度对疫苗会产生很大影响,并且对疫苗的信任度也是不可或缺的。在日本,人们对政府和疫苗的信任度都很低,但是对医疗服务者的信任度却很高。让大众接受新疫苗需要时间,以及对于一线卫生工作者良好的培训。科研学者与民众的持续沟通能够从最初就建立好对于新疫苗的信任度,处理好公共问题,对于不良事件做好应对措施都至关重要。
 
免疫接种普及率对于人类健康和安全做出的巨大贡献很少与其他方面相提并论。免疫接种对于儿童抵御疾病非常重要。目前成人的免疫接种率普遍较低,在这方面需更加努力取得更好的进展。未来如何继续以及更好的发挥免疫接种造福人类需要寻找到新的突破口。首先需要政治领导力以及更多的资金投入。对每个国家来说积极做好促进免疫接种覆盖率应是头等大事。这需要国内以及国际上强大的政治领导力和不断增加的研发资金。其次要促进疫苗接种的公平性。加大对欠发达国家的支持。在未接种疫苗儿童最多的国家中,即使是最基本的疫苗接种也能极大的帮助到他们。未来十年,促进所有国家的弱势群体都能进行疫苗接种是头等大事。第三是要以人为本。免疫接种的程序应变得更加系统并且做到精准面对公众。将免疫接种周密的纳入卫生服务,教育系统以及老人护理体系中。第四是增强大众对于免疫接种的信任度。更新以前的卫生服务体系,建立新型疫苗接种和公众互动的方式。首先要倾听大众的忧虑点,迅速回应大众关注的问题,建立快速应对机制。疫苗的安全性是疫苗普及率的首要阻碍,将疫苗的研究开发与安全性问题结合促进大众对于疫苗的信任。最后要加大对于研发和创新的投资。在市场竞争激烈以及面对大量的不确定的情况下,多数研究不愿意涉足疫苗。尽管诸如默克公司和强生公司之类的公司在埃博拉疫苗的研发上投入了大量资金,部分得到了北美和欧洲公共资金的支持,但是如果没有投资回报的希望,那么随后如果出现新型病原体,这些投资人就不会专注与这些疫苗的研发。公共部门和慈善事业对于研发的支持起到重要作用。正如在“第二道障碍”中讨论的那样,在没有市场激励的情况下为疫苗提供资金和进行后期临床开发直至将其推向市场是一条及其艰难的道路,目前迫切需要解决这一差距。或许需要通过一项特定的全球计划和几个出资者的共同行动能改善这个问题【3】
 
世界上需要更多的创新性疫苗降低人类死亡率并改善人类整体生活质量。这也需要科学研究、企业家、全球计划协助以及政治力量的积极配合。
 
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1656-7
1. Rappuoli R,Black S, Bloom DE. Vaccines and global health: In search of a sustainable modelfor vaccine development and delivery. Sciencetranslational medicine 2019; 11(497);doi 10.1126/scitranslmed.aaw2888.
2. Wilder-Smith A, Longini I, Zuber PL, Barnighausen T,Edmunds WJ, Dean N et al. The publichealth value of vaccines beyond efficacy: methods, measures and outcomes. BMC medicine 2017; 15(1): 138; doi 10.1186/s12916-017-0911-8.
3. WorldHealth Organization. Vaccines and Diseases https://www.who.int/immunization/ diseases/en/ (2019)
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