骆利群等利用单细胞测序揭示果蝇嗅觉神经元发育机制

神经元的功能是由其生理特性和神经连接所决定的,但是协调这两者的转录调控机制还不清楚。在果蝇嗅觉系统中,有50种嗅觉受体神经元(ORN)。每种ORN表达一种或一组嗅觉受体,决定了对不同的嗅觉刺激产生反应。ORN通过轴突将嗅觉信号发送到位于大脑的嗅球中。在小鼠中,嗅觉受体部分调控神经连接特异性。然而,果蝇嗅觉受体不调控轴突的定位,那么受体表达与神经连接的特异性是如何协调的呢?

近年来,单细胞RNA测序(scRNA-seq)已用于分类和识别大脑中不同的神经元种类和标记。另外,通过单细胞转录组还可以促进对嗅觉受体表达和神经连接协调机制的了解。2017年,斯坦福大学骆利群团队和Stephen R. Quake团队(共同一作为李红杰Felix HornsCell上发表文章Classifying Drosophila Olfactory Projection Neuron Subtypes by Single-Cell RNA Sequencing”,利用单细胞RNA测序技术来研究神经元分类,并首次把这一技术运用到模式生物——果蝇的脑嗅觉神经元中。

2020年2月13日,骆利群李红杰团队继续与Stephen R. Quake团队合作(共同一作为李红杰李童超Current Biology杂志上发表文章Single-Cell Transcriptomes Reveal Diverse Regulatory Strategies for Olfactory Receptor Expression and Axon Targeting利用单细胞测序,以果蝇嗅觉受体神经元为对象,揭示了神经元通过转录因子协调神经元受体表达和神经连接。

首先,研究人员对果蝇嗅觉受体神经元(ORN)进行了单细胞转录组测序,鉴定出33个不同的转录簇,并将其中20个匹配到了相应的嗅球上。这一结果也丰富了我们对于2017年那篇Cell的理解,在Cell中仅解码了6种嗅觉投射神经元类型,而这次解码了20种(3倍多)的嗅觉受体神经元类型。

其次,研究人员利用单细胞转录组和遗传分析解决了神经生物学中的一个基本问题:神经元如何协调其生理特性和神经连接特性,即决定神经元最终功能的两个基本特征。果蝇嗅觉神经元正是研究这一问题的好系统,因为每种ORN类型都必须做出两个决定:要表达的嗅觉受体(确定生理反应特性)和轴突靶向(确定神经连接)。哺乳动物的嗅觉系统部分地通过使用嗅觉受体来调节神经连接特异性来解决该问题,但是在果蝇中,神经连接特异性不依赖于嗅觉受体。通过转录组测序,研究人员关注到了一些转录因子(TF),确定了多种转录策略来协调果蝇嗅觉神经元:(1)广泛表达的TF仅调节一种类型ORN的受体表达,同时仅调节另一种ORN类型的神经连接特异性;(2)特异表达的TF仅调节受体表达;(3)在所有表达它的ORN类型中,另一种类型特异表达的TF既调控受体的表达又调控神经连接特异性。这也是首次在嗅觉系统中,发现一个转录因子可以同时调节神经元的两个基本特征。

总之,这项研究利用单细胞转录组测序对果蝇嗅觉神经元的生理特征和神经连接特征进行了有针对性的分析,回答了果蝇嗅觉神经元如何协调受体表达和神经连接——即转录因子在其中表现出了关键的调控作用。这一研究为嗅觉领域提供了丰富的资源,也将扩展我们对于大脑神经元发育与功能的了解。

图片来源:Eric Keller

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.01.049

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