Cell研究表明:神药二甲双胍除了减肥 抗衰老 还能拯救秃头!

神药界的泰斗二甲双胍,又有令人振奋的新发现。
2019年9月5日,《nature》官网头版头条刊发一篇新闻,给了“人类返老还童”一个希望:加州大学洛杉矶分校(UCLA)给9人做了一项实验,在1年的实验期结束后,竟发现9人的生物年龄平均逆转了2.5岁。
由于太过重磅,这个研究在《Nature》的头版头条挂了3天……

虽然这个研究是一项小型临床研究,但首次证实了生物学年龄是可以逆转的。并且,本次试验结果是通过人实验获得,比此前很多小白鼠的动物实验结果,更加让人兴奋。
二甲双胍是一类治疗2型糖尿病的“权威”用药,在国内外多种治疗指南中被列为一线降糖药物。该药物有降糖作用确切,低血糖风险小,价格低廉等优点,是目前应用最为广范的甲类降糖药物之一。不得不说,近年来随着研究的不断深入,二甲双胍不仅被发现可以,还有许多让人惊喜的发现!

「神药」二甲双胍能治疗脱发

在当今这个高能高压的社会,脱发人群越来越多,且更趋于年轻化。近日,新闻热点关注到了90后青年的脱发问题上。90后已经成为“秃界”的新生强力军。面对不断后移的发际线、日渐稀疏的头顶,脱发人群一直探寻各种解决办法。

加州大学洛杉矶分校华人科学家Huang Jing 团队惊奇地发现,二甲双胍、雷帕霉素等药物,竟然能刺激小鼠休止期毛囊进入生长期,促进毛发生长。

这篇基础性研究刊登在 6 月 18 日的 Cell 子刊 Cell reports 上(IF:7.8)

▲ Huang Jing博士(来自UCLA)
01、研究背景
人类的毛囊有一个动态的生长周期,分别为生长期、退化期、休眠期,对于正常的毛发生长来说,这个周期是循环往复的。
生长期:毛囊细胞转化为毛发,头发开始生长,这个过程会持续2-7年;
退化期:此时为过渡时期,会持续2-3周,头发停止生长且容易脱落;
休止期:约三个月左右,期间头发会自然脱落,毛囊在准备重生,进入下一个周期。
想要拥有健康的头皮来,就需要85%-90%的毛囊是处于生长期才能保证我们头发浓密!Huang博士团队一直从事自噬方面的研究,他们曾发现,一种常见的代谢产物α-酮戊二酸(α-KG)能刺激自噬,延长线虫的寿命。并且,在蠕虫和哺乳动物细胞中也有同样的效果。
那α-KG是否能唤醒沉睡的毛囊,刺激毛发生长呢?
02、研究方法

根据毛囊生长周期受毛囊干细胞(HfSCs)静止和激活的内外在信号调节机制,积极寻找能促进毛囊干细胞激活和启动生长期的分子。

作出假设,积极寻找二甲双胍的促自噬作用,诱导毛囊进入生长期。

建立小鼠动物模型。其背部毛囊处于休止期时,将毛发全部刮除,先后隔日给予α-KG、雷帕霉素、寡霉素和二甲双胍(160mmol/L)外用于无毛处皮肤。

03、研究结果
研究人员选取出生43天的雄性小鼠的C57BL/6J小鼠,建立小鼠背部皮肤模型。
结果发现:在干预的第48天后,背部皮肤长出了浓密的毛发,为避免性别差异,在雌性小鼠身上同样进行二甲双胍外用干预,得出了相似的结论,说明以二甲双胍为代表的一类药物能够促进自噬作用,从而刺激毛囊休眠期向生长期过渡,产生新生毛发

研究人员接下来进一步探究了二甲双胍是如何促进自噬作用的,以往研究证实,AMP活化蛋白激酶(AMPK)是α-KG和寡霉素的下游效应因子。研究中,使用AMPK激活剂5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸(AICAR)(一种AMP类似物)的局部治疗也刺激毛发再生。

二甲双胍通过激活AMPK蛋白,降低细胞的能量摄入,增强自噬作用。此外,二甲双胍还能抑制呼吸链,而这也可能增强自噬作用。本实验结果也证明外用二甲双胍确实可以诱导自噬和毛发再生。

有趣的发现是:在对年长的小鼠进行不同干预后,a-KB仅稍微地促进了毛发生长,而a-KG和雷帕霉素增发效果不明显。相反,在幼年小鼠中,三种不同的干预均可显著诱导皮肤色素沉着和毛发再生。说明皮肤毛囊年龄的不同,也许会影响毛囊干细胞对于药物干预的敏感性,也可能是毛囊的生长周期随着皮肤年龄而发生了变化。

自噬作用可能是毛囊干细胞自然周期的一部分:通过跟踪了毛囊不同阶段的自噬作用强度,团队发现在毛囊生长期,自噬作用明显增强;在休眠期,自噬作用强度减弱。
这说明了自噬作用可能本身就是毛囊干细胞生命周期的一部分,并且贯穿毛发生长的始终。

 

04、总结
本研究使用的模型为人为刮毛后的小鼠背部皮肤模型。一方面可能与人类皮肤模型有本质的区别;另一方面未将一些病理性的脱发原因考虑在内,也就是说未使用脱发相关疾病模型。
所以二甲双胍防治脱发目前仅仅在实验室阶段,所以如果存在脱发问题,万不可随意用药。但是作为吃瓜群众来说,此瓜很甜。

「神药」二甲双胍能减肥

事实上,二甲双胍被用于超重儿童减肥已有数年。有研究针对此进行调查发现:二甲双胍对儿童减肥确实有效,但减肥效果并不十分显著;且儿童年龄越大、身体质量指数越小,效果就越差。
来自加拿大的世界著名学府——麦克马斯特大学——的研究团队,在《自然·代谢》上发表重要研究论文[2],终于揭开了二甲双胍减重的神秘面纱。
原来,二甲双胍的减肥效果并不是降糖带来的意外“副作用”,而是二甲双胍直接起了作用。研究人员发现,二甲双胍会诱导肝细胞表达并分泌“厌食激素”生长分化因子15(GDF15),导致血液中GDF15水平升高,进而调节大脑特定区域,抑制摄入高脂饮食的欲望
本研究的通讯作者是Gregory R. Steinberg教授,Emily A. Day和Rebecca J. Ford是并列第一作者。

▲ 左到右:Hertzel Gerstein,Emily Day,Gregory Steinberg
(图源:McMaster University)
01、研究背景
同期发表的评论性文章给予这个研究高度的评价,两位德国科学家认为,这个研究将潜在的减肥药二甲双胍与GDF15这个神奇的蛋白联系在一起,在食欲和体重的调控方面迈出了重要的一步。
要知道,之前已经有大量的基础研究表明,GDF15的高表达与长寿和心血管疾病风险降低有关。这会不会是二甲双胍在基础研究中表现出类似效果的原因呢?那二甲双胍究竟是如何抑制食欲的呢?目前还无人知晓。

▲ 评论文章配的机制图
02、研究方法
如果想要搞清楚二甲双胍抑制食欲的机制的话,从哪里下手比较好呢?
Day和Ford两位一作,在导师的指导下选择从肝脏开始。这里面有两个原因,第一个是,把二甲双胍吃进肚子里之后,全身各处,就数肝脏和肠道的浓度最高了;第二个是,由于最近几年关于肝因子调节代谢的研究比较受关注

▲ 论文首页
03、研究结果
给小鼠喂二甲双胍,然后把肝摘下来,看看二甲双胍影响了哪些基因的表达。
有1403个基因的表达发生了变化。为了进一步缩小范围,以及能找到有临床价值的基因。他们又找来了一个人体研究队列,和小鼠的基因变化做个比照。最后,盯上了有“厌食激素”之称的GDF15。它在小鼠的肝脏组织中,表达水平飙升了80%。人体血液研究也发现GDF15在接受二甲双胍治疗之后上升,而且血液中GDF15的增加与体重减轻有关。
随后,Day和Ford在肝细胞系中确认了二甲双胍对GDF15表达的上调作用,证实肝细胞确实有合成并往细胞外分泌GDF15。而且,他们还确定,二甲双胍是通过增加激活转录因子4(ATF4)和C/EBP同源蛋白(CHOP;也称为DDIT3)的表达,促进GDF15的表达和分泌。

▲ GDF15的表达差异(a);人体队列的数据(b)
Day和Ford弄到了GDF15缺陷型小鼠,就是这些小鼠不会再表达GDF15了。
和GDF15基因还在的小鼠(野生型)相比,GDF15敲除小鼠在喝了二甲双胍水之后,血液中的GDF15确实没有上升,野生型小鼠的GDF15就升高了。不过,当给小鼠喂食普通饮食的时候,两种小鼠的食量却没有差异。
不过,当研究人员把普通饮食换成高脂饮食的时候,他们期待的现象终于出现了。二甲双胍能让GDF15基因还在的小鼠少吃高脂饮食,但是没有GDF15基因的小鼠,就不理二甲双胍那一套了,吃的停不下来

▲ 普通饮食(bcd)与高脂饮食(fgh)之间的差异
04、总结
对于这个结果,研究人员认为,二甲双胍可以通过上调血液中GDF15的浓度,抑制小鼠对高脂饮食的食欲。而且GDF15与饮食之间可能有相互作用,需要进一步研究。
最终,Day和Ford还进一步评估了其他因素可能的影响。最终确定,二甲双胍的减肥作用确实是通过GDF15抑制食欲引起的。而且,二甲双胍对血液GDF15浓度的影响与剂量有关,其他的降糖药没有二甲双胍这样的作用机制。
据统计,目前围绕二甲双胍开展的临床研究超过1500个,许多是与癌症、心血管疾病,甚至是衰老相关。而我们前面也介绍过,血液中GDF15的水平与运动状态、癌症、心血管疾病、衰老有相关性。甚至它还是一个全因死亡率的预测指标。
因此,GDF15在二甲双胍治疗过程中的作用值得更深入的研究。
总之,期待科学家们逐步揭开围绕在二甲双胍周围的谜团,释放潜藏在它身上的能量!

参考资料:

【1】.Diabetes Prevention Program Research Group; Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374:1677-1686.

【2】Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2012;35:731-737.

【3】Maximilian Kleinert & Timo D. Müller, et al. Teaching an old dog new tricks: metformin induces body-weight loss via GDF15[J]. Nature metabolism, 2019.

4Johnen H, Lin S, Kuffner T, et al. Tumor-induced anorexia and weight loss are mediated by the TGF-β superfamily cytokine MIC-1[J]. Nature medicine, 2007, 13(11): 1333.

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