李磊博士等揭示肿瘤选择性多聚腺苷酸化的新机制

选择性多聚腺苷酸化(APA)是真核生物中一种广泛存在的基因转录后调控过程。大多数的APA都发生在3’UTR区域。通过对3’UTR区域的不同多聚腺苷化的选择,APA可以影响mRNA的稳定性,翻译效率,细胞定位等重要过程。贝勒医学院终身教授, 加州大学尔湾分校终身讲席教授李蔚教授实验室近年来专注APA领域,在领域内首次提出全新的计算方法(Dynamics Analysis of Alternative polyadenylation from RNA-seq data, DaPars)【1】,同时发现了一个新的CFIm25蛋白可以通过影响APA来控制脑瘤的生长【2】。近期又开发MAT3UTR算法预测3’UTR缩短的反式靶标,发现乳腺癌3’UTR缩短并不是促进癌基因的表达,而是通过破坏竞争性内源RNA (ceRNA)crosstalk来反式拟制肿瘤基因的表达【3】。他们还发现肿瘤中存在广泛的3’UTR缩短, 然而目前现有的机理都局限在单一肿瘤类型, 并不清楚是否存在一种通用的肿瘤分子机制。

St. Jude儿童研究医院Ryan Potts教授实验室长期依赖致力于研究黑色素瘤相关抗原(MAGE)基因家族。MAGE基因高度保守,并且都含有共同的MAGE同源结构域。这其中有一类特殊的MAGE基因在正常组织中几乎不表达,然后在多种肿瘤中异常高度表达【4】,近期研究还发现这类基因的高表达会导致肿瘤的显著生长和转移,总生存率也会降低。MAGE蛋白也因此被经常认为是肿瘤标记物和免疫治疗的热门靶标。同时这类MAGE蛋白可以联合E3泛素连接酶作为底物招募其他新的蛋白来促进它们的泛素化降解。然后这类MAGE蛋白(其中重点包括MAGE-A11)的分子机制和致癌机理并不清楚。

2020年1月21日,李蔚教授和Ryan Potts教授在Molecular Cell发表了题为A Cancer-Specific Ubiquitin Ligase Drives mRNA Alternative Polyadenylation by Ubiquitinating the mRNA 3’ End Processing Complex的研究论文,首次揭示了一类肿瘤特异性泛素连接酶可以在不同肿瘤类型通过APA驱使基因的广泛3’UTR缩短, 以及这些APA基因在肿瘤发生过程中的致癌机理。

为了揭示MAGE-A11的分子机制,Ryan实验室利用蛋白质组学分析MAGE-A11结合蛋白,发现只有4个蛋白与之结合包括PCF11, CLP1, POLR2A, POLR2B, 而有意思的是这些蛋白都参与控制APA的RNA 3’末端加工过程,同时还发现MAGE-A11可以促进PCF11的泛素化和降解。另外李蔚实验室李磊博士通过设计生物信息方法也发现在TCGA公共数据中MAGE-A11的高表达会导致在多个不同类型的肿瘤中的3’UTR广泛缩短,其中最显著的包括卵巢癌(OV) 和肺鳞 (LUSC)。为此进一步的在细胞系的转录组数据中也证实了这一假设。

接着,为了进一步探究MAGE-A11调节的3’UTR缩短基因是否对肿瘤发生和调控有作用,作者首先发现致癌基因CCND2在MAGE-A11高表达时会发生3’UTR缩短,随后在HEK293FT细胞系中也证实了这一现象,同时CCND2蛋白水平会升高。对CCND2 3’UTR区域的顺式作用元件miRNA分析发现了miR-191-5p,进而推测可能是CCND2的3’UTR缩短导致miR-191-5p的丢失,从而提高CDND2的蛋白水平。然后3’UTR缩短的基因并不富集致癌基因,有意思的是,通过对3’UTR缩短基因miRNA的反式靶标的分析,发现这些3’UTR缩短基因的ceRNA partners高度富集抑癌基因。这些结果揭示了这些APA基因既可以通过顺式作用促进致癌基因表达,也可以通过反式作用拟制抑癌基因的表达。

综上所述,在这项研究中,作者为我们深入揭示了MAGE-A11在肿瘤发生过程中新的作用机制。MAGE-A11通过对PCF11的泛素化和降解,驱使对多个癌症类型的APA调控和3’UTR缩短,而这些基因的3’UTR缩短可以动态调节致癌基因和抑癌基因的表达。该研究尝试解决了领域里面一个多年悬而未决的问题,为什么在肿瘤中广泛存在3’UTR缩短,并为转录后调控对肿瘤的发生和调控机制提供了新的见解。

 

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.12.022

1. Xia, Z. et al. Dynamic analyses of alternative polyadenylation from RNA-seq reveal a 3′-UTR landscape across seven tumour types. Nat Commun 5, 5274 (2014). 
2. Masamha, C. P. et al. CFIm25 links alternative polyadenylation to glioblastoma tumour suppression. Nature 510, 412 (2014). 
3. Park, H. et al. 3′ UTR shortening represses tumor-suppressor genes in trans by disrupting ceRNA crosstalk. Nature Genetics 50, 783–789 (2018). 
4. Weon, J. L. & Potts, P. The MAGE protein family and cancer. Curr Opin Cell Biol 37, 1–8 (2015). 
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