华中科技大学黄波教授评上长江和杰青后再次在顶级期刊上发表论文

12月23日,华中科技大学基础医学院黄波教授课题组在Nature Cell Biology杂志上在线发表了题为Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+ T cell memory development的研究型文章,揭示了生酮反应产物β-羟基丁酸酯在CD8记忆T细胞发育中起到了表观调控的作用,这为记忆T细胞相关疾病的临床治疗提供了新的方法。

 

在介绍论文内容之间,笔者先给大家介绍一下本文的通讯作者黄波教授。据了解,黄波教授现任中国医学科学院基础医学研究所副所(院)长,同时还是华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系教授、博导。由于在免疫学研究领域做出了较多重大研究成果,他获得多项荣誉称号,包括获得首届“中国免疫学青年学者奖”,“国家杰出青年基金”资助和“国家百千万人才和有突出贡献中青年专家”称号,并成功入选国家万人计划和“长江学者特聘教授”。除了在基础科研领域的贡献,黄波教授还是否注重科研转化,其本人更是湖北盛齐安生物科技有限公司首席科学家。

下面介绍一下黄波教授最新发表的论文。

 

研究背景:CD8+记忆T细胞是抵抗感染和癌症的免疫基础,其中代谢活动是控制记忆T细胞稳态的关键,但它与记忆细胞形成和存活之间的联系目前仍不清楚。以往的研究发现CD8+记忆T细胞在发育过程中可以通过脂肪酸氧化磷酸化产生能量,脂肪酸在β-氧化中被酶降解而形成乙酰辅酶A。如果乙酰辅酶A的产生量超过了三羧酸循环的处理能力此时就会被用于生成酮体

 

研究结果:首先为了研究记忆T细胞中是否有生酮反应作者使用液相色谱-质谱和荧光法比较了naive T细胞,效应T细胞和记忆T细胞中与生酮反应相关的产物及酶的表达量,结果发现只有记忆T细胞中表达高水平的乙酰乙酸β-羟基丁酸酯,并且进一步的检测发现与生酮反应相关的酶类在记忆T细胞中也存在表达量上调的现象。

 

接下来作者进一步研究生酮反应对记忆T细胞的影响,通过在体外和体内T细胞中加入或敲除生酮反应产物BHB(β-羟基丁酸酯)可以看出BHB提高了记忆T细胞数量,并且上调了与记忆相关转录因子的表达量。由此说明生酮代谢产物BHB对CD8+记忆T细胞的形成具有重要的调控作用。

 

作者之前的研究表明胞浆磷酸烯醇丙酮酸羧激酶Pck1引导糖原代谢,调节氧化还原稳态进一步控制CD8+记忆T细胞的形成和维持。那么BHB对记忆T细胞的影响与PCK1是否存在联系?作者检测了BHB处理的记忆T细胞发现PCK1表达量上调,而当细胞缺陷Pck1后使用BHB处理T细胞不会影响它的发育,这说明BHB通过上调PCK1促进记忆T细胞的形成。

 

随后作者开始探究BHB影响PCK1的机制。实验发现在CD8+记忆T细胞中β-羟丁酸辅酶a含量较高这说明H3K9可能发生了β-羟基丁基化反应。加入BHB可以增加蛋白质赖氨酸残基(pan-Kbhb)以及组蛋白赖氨酸残基(H3K9bhb)的修饰因此BHB通过影响组蛋白修饰调控PCK1的表达。

 

但是作者通过染色质免疫沉淀实验发现即使BHB不存在PCK1的修饰仍然存在。那么它究竟如何调控PCK1的表达?先前的研究发现在记忆T细胞的发育过程中转录因子FoxO1具有非常重要的作用,它可以结合到Pck1启动子上促进Pck1的表达。作者使用BHB处理和敲除记忆细胞中bdh1后发现BHB的组蛋白修饰促进了FoxO1的表达。

 

并且染色质免疫沉淀实验结果显示FoxO1与pck1基因结合调控后者的表达。至此作者得到BHB通过表观遗传学修改与Foxo1结合的H3K9从而上调Pck1,进一步影响CD8+记忆T细胞的发育。

研究总结:CD8+记忆T细胞的生酮代谢途径产生的BHB被用于表观遗传学修改Foxo1和Ppargc1a,导致FoxO1和PGC-1α及其靶基因Pck1表达上调。然后Pck1引导碳沿着糖异生途径流动流向糖原和戊糖磷酸途径,最终维持CD8+记忆T细胞的发展。以上发现揭示了CD8+记忆T细胞发展与代谢的关系,为临床上如何增强记忆T细胞的发展提供了新的思路。

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