循环肿瘤DNA检测有助于预测局部晚期非小细胞肺癌者免疫治疗的临床受益

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因,目前不能切除的局部晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC患者主要采取化学放射治疗(chemoradiation therapy,CRT,但长期生存率低,大多数患者出现疾病恶化。近期研究显示,CRT之后采用巩固治疗-免疫检查点抑制(immune checkpoint inhibition,ICI可以提高NSCLC患者的无疾病进展期和整体生存【1】。然而,有部分患者仅接受CRT治疗即可治愈,而大多数患者尽管接受了ICI巩固治疗,肿瘤仍然复发【2】,这表明需要对患者进行分析以确定个性化治疗方案。

 

肿瘤释放ctDNA(循环肿瘤DNA)到外周血中,可以在液体活检中检测和量化用以监测治疗反应。治疗后ctDNA MRDmolecular residual disease,MRD可以预测多种类型肿瘤的进展和复发【3】。研究表明CRT治疗后检测MRD可以高度敏感性和特异性地预测NSCLC进展性疾病的发展。然而,NSCLC患者采用ICI巩固治疗是否能够改善其临床预后目前尚不清楚。

 

2020年1月20日,美国斯坦福大学的Ash A. Alizadeh、Maximilian Diehn和MD Anderson癌症中心的Steven H. Lin团队合作在Nature Cancer上发表了题为Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer 的文章,揭示了ctDNA检测有助于预测NSCLC患者在接受ICI巩固治疗后的临床受益。

 

研究人员首先收集了65例局部晚期NSCLC患者接受CRT治疗(n=37)或CRT+ICI巩固治疗(n=28)的218血液和组织样本,利用肿瘤个体化深度测序谱(CAPP-seq)技术对ctDNA进行分析。CRT治疗前,CRT治疗组中78%的患者检测到ctDNA,而CRT+ICI巩固治疗组中有75%,两者无显著差异。对CRT治疗组分析发现,CRT治疗后未检测到ctDNA的患者(100%)都在24个月内处于无疾病进展期(freedom from progression,FFP,而检测到ctDNA的患者在24个月内都出现了疾病恶化(0%)。这与之前的研究相符,MRD对CRT治疗后疾病进展的风险具有很高的预测价值。对CRT+ICI巩固治疗组接受ICI治疗过程中ctDNA进行监测,发现8例ICI治疗后疾病恶化的患者在疾病进展前及疾病进展期都能够检测到ctDNA(100%),而检测到ctDNA比影像学显示疾病进展提前4.1个月。ICI治疗前或治疗早期检测到ctDNA是疾病进展风险的有力预测因子,ICI治疗早期检测到ctDNA的7名患者中6名(86%)发生疾病进展,而未检测到ctDNA的15名患者中仅有3名(13%)发生疾病进展。ICI治疗过程中ctDNA的检测是预后的有力预测因子。

 

CRT治疗后ctDNA的检测是否可以用于鉴定ICI巩固治疗的受益人群?CRT+ICI巩固治疗组的大部分患者(n=13,59%)在接受CRT治疗后未检测到ctDNA,其预后良好,其中80%在1年内无疾病进展。例如,患者LUP838(与大多数患者类似)患有IIIA期肺鳞细胞癌,在CRT治疗前检测到ctDNA,CRT治疗结束1.5个月后和接受ICI治疗前未检测到ctDNA。接受ICI治疗早期1.5个月到随访15个月时,均无法检测到ctDNA,也没有疾病迹象。与此形成鲜明对比的是患者LUP893,其患有IIIB肺鳞细胞癌,CRT治疗导致ctDNA未检测到。ICI巩固治疗开始不久,患者出现咳嗽恶化、呼吸急促,尽管积极治疗,但仍死于呼吸衰竭。尸检显示放疗区外出现双侧急性和组织性肺炎,或是免疫治疗导致,且患者没有残留癌的迹象。对比CRT治疗后未检测到ctDNA接受或不接受ICI巩固治疗的预后状况,发现两组的无疾病进展情况没有统计学差异,即CRT治疗后未检测到ctDNA的患者并不能从ICI巩固治疗中受益。

 

与此相对,CRT治疗后检测到ctDNA的患者接受ICI巩固治疗其FFP显著优于CRT治疗后检测到ctDNA但未接受ICI巩固治疗的患者。那么ICI巩固治疗过程中ctDNA动力学是否能够鉴定出能够从ICI中受益的患者?对ICI治疗前和治疗早期进行血液中ctDNA浓度测定,发现两种ctDNA反应模式:1)在ICI治疗早期ctDNA浓度升高(50%);2)在ICI治疗早期ctDNA浓度降低(50%)。ICI治疗期间ctDNA浓度升高意味着预后较差,所有ctDNA升高的患者在ICI治疗开始4.5个月内发生疾病进展,对免疫治疗缺乏响应。而且,ICI治疗期间ctDNA浓度升高的患者其预后与CRT治疗后检测到ctDNA但未接受ICI巩固治疗的患者无显著差异。即ICI治疗早期ctDNA浓度升高能够用于鉴定出对免疫治疗抵抗的患者。然而,ICI治疗早期ctDNA降低的患者其预后良好,1年期FFP达到100%,其无疾病进展期显著长于CRT治疗后检测到ctDNA但未接受ICI治疗的患者,且无人发生远端疾病进展,而94%的CRT治疗后检测到ctDNA但未接受ICI治疗的患者发生远端疾病进展。即CRT治疗后和ICI巩固治疗早期对ctDNA的监测能够鉴定出最能从ICI巩固治疗中受益的患者。

 

总之,研究证明了非小细胞肺癌接受CRT治疗后具有MRD的患者接受ICI巩固治疗能够改善其预后,且ctDNA监测有助于巩固治疗的个性化用药,为病人分型和精准医疗提供了新工具。

 

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s43018-019-0011-0
 

1. Antonia, S. J. etal. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage IIINSCLC. N. Engl. J. Med. 379, 2342–2350 (2018).

2. Bradley, J. D. et al. Long-term results of RTOG 0617:a randomized phase 3 comparison of standard dose versus high dose conformalchemoradiation therapy±cetuximab for stage III NSCLC. Int. J. Radiat.Oncol.Biol. Phys. 99, S105 (2017).

3. Abbosh, C. et al. Phylogenetic ctDNA analysis depictsearly-stage lung cancer evolution. Nature 545, 446–451 (2017).

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