衰老大脑的特征之一:富含脂滴的小胶质细胞

在神经退行性病变和衰老状态下,小胶质细胞失去稳态并表现出严重的功能障碍,比如促炎性细胞因子的产生增加,活性氧(ROS)生成增加以及溶酶体沉积物功能障碍。近年来随着单细胞转录组学技术的快速发展,小胶质细胞从功能和分子水平上得到了进一步细分:DAM(disease-associated microglia);MGnD (neurodegenerative microglia)。然而在这些先进的技术之前,早在1907年德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默是最早描述小胶质细胞独特特点的科学家,他发现在痴呆患者的大脑中存在大量的胶质细胞中存在脂肪囊。这种分型在随后的研究中得到了进一步的证实。自从1970年以后,异常的脂质蓄积已被认为是骨髓细胞免疫功能障碍的关键因素。尤其是脂肪滴,被认为是炎症反应的结构标志物。

2020年1月20日,美国斯坦福大学神经科学和神经病学系Tony Wyss-Coray教授团队在Nature Neuroscience杂志上发表文章Lipid-droplet-accumulating microglia represent a dysfunctional and proinflammatory state in  the aging brain揭示了在衰老进程中特定存在一类紊乱的(分泌更多的促炎因子,吞噬功能减弱)、富含脂肪滴的小胶质细胞。

 

研究人员利用透射电镜观察3月龄(年轻)和20月龄(老年)海马组织中小胶质细胞的形态,结果发现在老年小鼠小胶质细胞中出现更多的脂肪滴,进一步利用免疫荧光技术发现在老年小鼠中出现51.95%的脂肪滴,而在年轻小鼠中这一比例为12.08%。这些富含脂肪滴的小胶质细胞会有不一样呢?他们将小胶质细胞分为两类:富含脂肪滴和脂肪滴很少的小胶质细胞,这两类小胶质细胞进行转录组学分析,在老年鼠中富含脂肪滴的小胶质细胞中的吞噬体成熟、一氧化氮和ROS形成的信号通路出现严重紊乱。具体来说,富含脂肪滴的小胶质细胞产生更多的ROS,分泌更多的炎症因子,吞噬功能减弱。

研究人员进一步发现富含脂肪滴的小胶质细胞下调的基因部分与DAM、MGnD这两种小胶质细胞亚型存在重合,但是也存在AXL、CD74、CLEC7ACYBB等基因在富含脂肪滴的小胶质细胞下调,在DAM、MGnD中却上调。由于富含脂肪滴的小胶质细胞与其他类型的小胶质细胞存在不同的转录组学特征,称为LDAM(lipid-droplet-accumulating microglia)

功能转录组学发现富含脂肪滴和脂肪滴很少的小胶质细胞中最重要的上游调节因子促炎性内毒素LPS,这表明先天性炎症与小胶质细胞中的脂质滴之间存在联系。离体细胞实验表明LPS刺激小鼠来源的小胶质细胞后脂肪滴增加,此外小鼠LPS连续腹腔注射4天后也能引起类似的结果。另一方面,CRISPR-Cas9技术对LDAM进行文库筛选进一步发现112个正向或负向调控小胶质细胞脂肪滴形成的基因,其中变化最为明显的是基因Slc33a1、Snx17、Vps35 Grn.

研究人员发现在Grn(表达颗粒体蛋白的基因)敲除后中老年(9月龄)小鼠海马组织小胶质细胞脂肪滴明显增多,转录组学分析中老年Grn敲除小鼠的富含脂肪滴的小胶质细胞基因网络变化与20月龄野生型小鼠类似。这些发现表明,LDAM在衰老的大脑中代表功能失调和促炎性小胶质细胞状态,并且进一步表明LDAM可能与神经退行性疾病有关。

本文主要通过转录组学技术发现在衰老过程中海马组织小胶质细胞出现功能障碍,主要表现为富集脂肪滴,促炎因子分泌过多等,内源性毒素LPS和Grn基因是促进小胶质细胞脂肪滴形成的重要因子。

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41593-019-0566-1
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