文献解读:胃癌术后化疗中MSI分型

今天跟大家文献解读的是十月份发表在frontiers in Oncology杂志上的一篇文章，影响因子4.173。

 

Association Between the Microsatellite Instability Status and the Efficacy of Postoperative Adjuvant Chemoradiotherapy in Patients With Gastric Cancer

胃癌患者微卫星不稳定状态与术后辅助放化疗的疗效之间的关联

让我们先来了解一下这篇文章的主要内容，微卫星不稳定性（MSI）对放疗反应的影响仍然未知。本研究的目的是探讨胃癌手术切除加或不加术后辅助放化疗后MSI状态与预后的关系。

 

一.材料和方法

1.1患者：该研究纳入了江苏大学附属医院（AHJU，n=89）、肿瘤基因组图谱（TCGA，n=202）和亚洲癌症研究组（ACRG，n=138）的IB-III期胃癌手术切除加或不加术后辅助化疗的患者资料。主要终点是总生存率（OS）。

 

1.2 MSI状态评估：以5个具有单核苷酸重复序列的标记物为基础，利用从癌组织和非癌组织中提取的基因组DNA，进行单荧光多重聚合酶链反应（pcr）检测MSI状态。当样本显示至少两个微卫星的等位基因大小变化时，定义为MSI肿瘤。其余的样本被认为是MSS（微卫星稳定）肿瘤。

 

1.3  通路富集分析和低氧评分：从TCGA和GEO下载了mRNA丰度数据。使用GSEA v3.0软件 进行KEGG通路富集分析。肿瘤缺氧通过基于Buffa，Winter，Ragnum，Eustace和Sørensen开发的基于mRNA的缺氧信号使用参数基因集富集分析进行量化。

 

1.4统计分析：主要终点和次要终点分别是OS和DFS。使用卡方检验，t检验和Mann–Whitney U检验进行组件比较。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验进行生存分析。 单因素和多因素Cox比例风险模型用于分析预后因素，并计算风险比（HRs）和95％置信区间（CIs）。

 

二 .结果展示

2.1患者特征

AHJU，TCGA和ACRG队列分别包括89名，202名和138名患者。MSI与AHJU队列中的年龄和组织病理类型、TCGA队列中的年龄、性别和肿瘤位置以及ACRG队列中的肿瘤位置相关（p<0.05；表1）。这些发现表明这三个队列之间存在异质性。

表1. 根据MSI状态的患者特征

 

2.2  MSI状态与预后的关联

分析了所有429位患者的OS。结果显示在任何队列中，MSI状态与OS之间均无显著相关性（图1）。分析了总共392例患者的DFS，在ACRG队列和合并队列中，MSI GC的患者明显优于MSS GC的患者。但是，AHJU和TCGA队列没有显著差异。这些发现表明，MSI在GC中的预后作用需要进一步阐明。

图1. 基于微卫星不稳定（MSI）状态的胃癌切除患者的总生存率和无病生存率

 

2.3  MSI状态与术后辅助放化疗疗效的关联

如图2所示，与单独的手术相比，辅助放化疗改善了每个单独队列和合并队列中MSS GC患者的OS（p <0.05）。MSS GC切除患者的总生存相关变量的多变量分析在表2中显示。在AHJU和ACRG队列以及合并队列中，辅助放化疗可显著改善MSS GC患者的DFS。但是，TCGA队列中MSS GC患者的DFS没有显著改善。

有趣的是，辅助放化疗在TCGA队列中显著改善了MSI GC患者的OS，在ACRG队列中也观察到了这种有益效果的趋势。对于合并队列观察到相似的结果。这些发现表明，术后辅助放化疗对某些MSI GC患者可能是有效的。

图2. 基于微卫星不稳定性（MSI）和治疗状态的胃癌切除患者的总生存率和无病生存率

 

表2. MSS-GC切除患者总生存率相关变量的多变量分析

 

2.4 TNM分期将MSI状态与术后辅助放化疗的疗效联系起来

为了确定可从辅助放化疗中获益的MSI GC患者亚组，作者根据TNM分期对MSI与放化疗疗效之间的关系进行了分层分析。如图3所示，MSS-GC患者从OS方面倾向于受益于放化疗；对于Ib / II期和III期病变均观察到了这种效果。但是，在MSI GC患者中，仅对III期病变患者观察到放化疗对OS的有益作用。这些结果在合并队列中得到进一步证实。

 图3. 根据治疗状态和TNM分期，对已切除的胃癌患者的总体生存期和无病生存期进行了进一步细分，其中微卫星不稳定性（MSI）状态进一步对其进行了分层

 

2.5 Ib / II期GC的GSEA和肿瘤低氧评分结果

上述结果表明MSI  Ib / II GC期和MSS Ib / II GC期放化疗的疗效存在差异。因此，作者比较了ACRG队列中这些亚组之间的基因表达谱（图4A）。GSEA揭示了MSI GC中最显著富集的通路涉及DNA修复，核苷酸代谢，细胞周期和DNA复制（图4B）。尤其是，嘧啶的代谢通路和叶酸的一个碳库都与FU代谢和抗药性有关（图4B，C）。文献表明胸苷酸合成酶（TS，TYMS）是叶酸和嘧啶代谢中不可缺少的关键酶，也是FU的靶标。如图4D所示，在ACRG队列中，MSI Ib / II GC期的TYMS mRNA表达明显高于MSS Ib / II GC期，在TCGA队列中得到进一步证实。由于低氧使肿瘤对放射疗法和化学疗法具有抵抗力。因此，作者量化并比较了MSI Ib / II GC和MSS Ib / II GC之间的肿瘤缺氧。对于所有的缺氧特征，MSI肿瘤在ACRG（图4E）和TCGA（图4F）队列中均显著高于MSS肿瘤。

 图4. 通路富集分析和肿瘤缺氧评分