文献解读:胃癌术后化疗中MSI分型

今天跟大家文献解读的是十月份发表在frontiers in Oncology杂志上的一篇文章,影响因子4.173
 
Association Between the Microsatellite Instability Status and the Efficacy of Postoperative Adjuvant Chemoradiotherapy in Patients With Gastric Cancer
胃癌患者微卫星不稳定状态与术后辅助放化疗的疗效之间的关联
让我们先来了解一下这篇文章的主要内容,微卫星不稳定性(MSI)对放疗反应的影响仍然未知。本研究的目的是探讨胃癌手术切除加或不加术后辅助放化疗后MSI状态与预后的关系。
 
.材料和方法
1.1患者:该研究纳入了江苏大学附属医院(AHJUn=89)、肿瘤基因组图谱(TCGAn=202)和亚洲癌症研究组(ACRGn=138)的IB-III期胃癌手术切除加或不加术后辅助化疗的患者资料。主要终点是总生存率(OS)。
 
1.2 MSI状态评估:以5个具有单核苷酸重复序列的标记物为基础,利用从癌组织和非癌组织中提取的基因组DNA,进行单荧光多重聚合酶链反应(pcr)检测MSI状态。当样本显示至少两个微卫星的等位基因大小变化时,定义为MSI肿瘤。其余的样本被认为是MSS(微卫星稳定)肿瘤。
 
1.3  通路富集分析和低氧评分:从TCGAGEO下载了mRNA丰度数据。使用GSEA v3.0软件 进行KEGG通路富集分析。肿瘤缺氧通过基于BuffaWinterRagnumEustaceSørensen开发的基于mRNA的缺氧信号使用参数基因集富集分析进行量化。
 
1.4统计分析:主要终点和次要终点分别是OSDFS。使用卡方检验,t检验和Mann–Whitney U检验进行组件比较。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验进行生存分析。 单因素和多因素Cox比例风险模型用于分析预后因素,并计算风险比(HRs)和95%置信区间(CIs)。
 
 .结果展示
2.1患者特征
AHJUTCGAACRG队列分别包括89名,202名和138名患者。MSIAHJU队列中的年龄和组织病理类型、TCGA队列中的年龄、性别和肿瘤位置以及ACRG队列中的肿瘤位置相关(p<0.05;表1)。这些发现表明这三个队列之间存在异质性。

1. 根据MSI状态的患者特征
 
2.2  MSI状态与预后的关联
分析了所有429位患者的OS。结果显示在任何队列中,MSI状态与OS之间均无显著相关性(图1)。分析了总共392例患者的DFS,在ACRG队列和合并队列中,MSI GC的患者明显优于MSS GC的患者。但是,AHJUTCGA队列没有显著差异。这些发现表明,MSIGC中的预后作用需要进一步阐明。

1. 基于微卫星不稳定(MSI)状态的胃癌切除患者的总生存率和无病生存率
 
2.3  MSI状态与术后辅助放化疗疗效的关联
如图2所示,与单独的手术相比,辅助放化疗改善了每个单独队列和合并队列中MSS GC患者的OSp <0.05)。MSS GC切除患者的总生存相关变量的多变量分析在表2中显示。在AHJUACRG队列以及合并队列中,辅助放化疗可显著改善MSS GC患者的DFS。但是,TCGA队列中MSS GC患者的DFS没有显著改善。
有趣的是,辅助放化疗在TCGA队列中显著改善了MSI GC患者的OS,在ACRG队列中也观察到了这种有益效果的趋势。对于合并队列观察到相似的结果。这些发现表明,术后辅助放化疗对某些MSI GC患者可能是有效的。

2. 基于微卫星不稳定性(MSI)和治疗状态的胃癌切除患者的总生存率和无病生存率
 

2. MSS-GC切除患者总生存率相关变量的多变量分析
 
2.4 TNM分期将MSI状态与术后辅助放化疗的疗效联系起来
为了确定可从辅助放化疗中获益的MSI GC患者亚组,作者根据TNM分期对MSI与放化疗疗效之间的关系进行了分层分析。如图3所示,MSS-GC患者从OS方面倾向于受益于放化疗;对于Ib / II期和III期病变均观察到了这种效果。但是,在MSI GC患者中,仅对III期病变患者观察到放化疗对OS的有益作用。这些结果在合并队列中得到进一步证实。

 3. 根据治疗状态和TNM分期,对已切除的胃癌患者的总体生存期和无病生存期进行了进一步细分,其中微卫星不稳定性(MSI)状态进一步对其进行了分层
 
2.5 Ib / IIGCGSEA和肿瘤低氧评分结果
上述结果表明MSI  Ib / II GC期和MSS Ib / II GC期放化疗的疗效存在差异。因此,作者比较了ACRG队列中这些亚组之间的基因表达谱(图4A)。GSEA揭示了MSI GC中最显著富集的通路涉及DNA修复,核苷酸代谢,细胞周期和DNA复制(图4B)。尤其是,嘧啶的代谢通路和叶酸的一个碳库都与FU代谢和抗药性有关(图4BC)。文献表明胸苷酸合成酶(TSTYMS)是叶酸和嘧啶代谢中不可缺少的关键酶,也是FU的靶标。如图4D所示,在ACRG队列中,MSI Ib / II GC期的TYMS mRNA表达明显高于MSS Ib / II GC期,在TCGA队列中得到进一步证实。由于低氧使肿瘤对放射疗法和化学疗法具有抵抗力。因此,作者量化并比较了MSI Ib / II GCMSS Ib / II GC之间的肿瘤缺氧。对于所有的缺氧特征,MSI肿瘤在ACRG(图4E)和TCGA(图4F)队列中均显著高于MSS肿瘤。

 4. 通路富集分析和肿瘤缺氧评分
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