何川/韩大力/高亚威合作发现m6A调控染色质状态和转录

N6甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA上常见的修饰类型,受“书写”蛋白(METTL3/METTL14复合体),“擦除”蛋白(FTO和ALKBH5)及“阅读”蛋白(YTH家族蛋白和HNRNP等)的调控。
 
近年来,m6A被证明在多种生命过程中发挥重要作用,包括动物生长发育,果蝇性别决定,癌症发生发展,免疫反应以及胚胎发育等方方面面。这些研究对m6A作用机制的阐述主要集中在对蛋白编码基因的命运决定上——影响mRNA稳定性或翻译效率。
 
在小鼠胚胎干细胞中,编码多能因子(pluripotency factor)的mRNA被m6A修饰,并在细胞质中由m6A阅读蛋白YTHDF2降解,影响干细胞分化【1】。然而,m6A似乎还有独立于YTHDF2的功能。因为敲除YTHDF2的小鼠可以存活到胚胎发育晚期,而敲除METTL3的小鼠在胚胎发育早期死亡。有趣的是,敲除YTHDC1可以模拟METTL3敲除的表型,而YTHDC1是位于细胞核内的m6A阅读蛋白【2】。并且,研究发现METTL3结合染色质并可能影响转录过程【3】。这些研究提示m6A可能在细胞核中具有重要功能。
 
2020年1月17日,美国芝加哥大学何川,中科院北京基因组研究所韩大力和同济大学高亚威教授合作在Science发表研究“N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription”,该研究发现染色质相关RNAs上的m6A修饰可调控染色质状态和转录,刷新了我们对m6A功能的认识。
 
为研究m6A修饰在细胞核中的功能,研究者分析了小鼠胚胎干细胞(mESCs)中METTL3敲除对新生RNA的影响。令人惊讶的是,METTL3敲除极大地促进了新生RNA的合成和染色质的开放,并且该现象无法被补回无酶活性的METTL3挽救,说明METTL3通过m6A修饰依赖的方式调控转录。
 
该现象是否与m6A的细胞核内阅读蛋白YTHDC1相关呢?YTHDC1敲除能很好的重现RNA转录增加和染色质开放性提高的现象,而m6A细胞质阅读蛋白YTHDF2则不能。这提示YTHDC1介导了m6A阅读参与了染色质状态的调控。
 
研究者分离了去除rRNA后细胞核内的染色质相关组分和非染色质相关组分,发现METTL3敲除后,染色质相关组分中的RNA m6A变化最显著(超过50%),表达量明显下降。特别的,基因间转录本对这一过程的响应最明显。
 
研究者进一步分析了三类位于基因间的染色质相关RNAs,即启动子相关RNA,增强子RNAs和转录自转座子元件的重复RNAs(repeats RNAs),并命名为染色质相关调节RNAs(chromosome-associated regulatory RNAs,carRNAs)。carRNAs具有和mRNA类似的m6A修饰motif。约15-30%的carRNAs携带m6A修饰,其中60%可响应METTL3的变化,并在YTHDC1敲除后上调。
 
carRNAs被认为可参与染色质状态的调节,并影响临近基因的表达。那么,METTL3是否通过影响carRNAs的m6A修饰,从而影响染色质状态呢?确实,YTHDC1通过NEXT复合体【4】降解携带m6A的carRNAs,carRNAS的降低导致临近基因表达量的下降。在转录组分析中,carRNAS临近基因也显示出对m6A变化更强烈的响应。
进一步的研究显示,carRNAs可通过招募CBP/EP300和YY1等参与染色质状态调整,影响激活型组蛋白修饰(H3K4me3和H3K27ac)在染色质上的分布。
 
 
总的来说,该研究发现在小鼠胚胎干细胞中敲除METTL3或YTHDC1可以通过m6A依赖的方式提高染色质的开放性并激活转录。METTL3修饰carRNAs(包括启动子相关RNAs,增强子RNAs和序列重复RNAs),YTHDC1通过NEXT复合体降解这些RNAs。当敲除METTL3或YTHDC1时,carRNAs的增加提高染色质的开放状态并促进下游基因的转录。该研究首次揭示了m6A修饰与染色质状态和转录间的关系,为研究m6A功能和作用方式提供了全新的思路和方向,具有重要意义。
 
有趣的是,肖锐和付向东教授发现大量RNA结合蛋白可结合在染色质上,并发挥类似转录因子的功能,广泛参与转录调控。m6A参与染色质状态的研究,也同时为研究具有催化活性的RNA结合蛋白在染色质上的功能,提供了重要参考。
原文链接:
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/01/15/science.aay6018
1. I. Ivanova et al., The RNA m6A reader YTHDF2 is essential for the post-transcriptional regulation of the maternal transcriptome and oocyte competence. Mol Cell 67, 1059-1067 (2017).
2. S. D. Kasowitz et al., Nuclear m6A reader YTHDC1 regulates alternative polyadenylation and splicing during mouse oocyte development. PLoS genetics 14, e1007412-e1007412(2018).
3. I. Barbieri et al., Promoter-bound METTL3 maintains myeloid leukaemia by m6A-dependent translation control. Nature 552, 126-131 (2017).
4. M. Lubas et al., Interaction profiling identifies the human nuclear exosome targeting complex. Mol Cell 43, 624-637 (2011).
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