表观遗传关键复合物染色质定位的新机制

胚胎干细胞是如何精确有序的分化成各种具有不同形态和不同功能的细胞,比如血细胞、上皮细胞,肌肉细胞或神经细胞等,是生物学的根本问题之一。PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)复合物是多梳家族蛋白的核心复合物,其通过催化染色质上组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)和改变染色质结构来保持特定基因的抑制状态。PRC2在干细胞分化的每个阶段都起到至关重要的基因表达调控作用。PRC2功能失调与多种癌症和发育紊乱疾病直接相关。

在分子水平上,PRC2的组成成分体现了极大的复杂性。PRC2的核心亚基包括EZH2,EED,SUZ12和RBBP4。除核心亚基外,PRC2还结合有不同的附属亚基,包括AEBP2,JARID2,PCL,EPOP等等。其中PCL蛋白家族在人体和小鼠中又分为三个同源蛋白:PHF1,MTF2和PHF19。根据相互排斥的附属亚基的组合,PRC2以各种独特的全酶复合物形式结合并修饰染色质。最近研究表明,包括AEBP2和PCL在内的一些附属亚基可以通过结合染色质中的CpG岛DNA来介导PRC2的靶基因定位并最终实现基因“沉默”。然而,这些PRC2附属亚基是如何在分子水平上与核心亚基互动从而产生特定的生物学结果还有待深入研究。

2020年1月17日,德州大学西南医学中心Xin Liu教授课题组在Molecular Cell杂志上在线发表名为“A Dimeric Structural Scaffold for PRC2-PCL Targeting to CpG Island Chromatin”的文章。该团队通过首次解析包含PHF19 的PRC2复合物的晶体结构,体外生化实验,和基于染色质免疫沉淀技术对小鼠胚胎干细胞中组蛋白修饰的研究,揭示了PRC2这一表观遗传关键复合物利用稳定二聚化来决定其染色质定位的新分子机制。论文的共同第一作者是同样来自该校的Siming Chen博士和Lianying Jiao博士。

 

Xin Liu教授研究团队近年来在PRC2结构和功能的研究领域取得了一系列进展,特别包括对PRC2催化和变构激活机制的阐释,以及对同时含有AEBP2和JARID2附属亚基的一类PRC2复合物的结构功能分析。当前工作是对结合有另一类重要附属亚基PHF19的PRC2复合物的高分辨率晶体结构解析和功能研究。该工作发现:和PRC2−AEBP2的单体形式结构不同,PRC2−PHF19以特有的二聚体复合物形式存在。结构分析,生化和细胞实验进一步表明:PRC2核心亚基SUZ12和RBBP4 通过自身结构域互换机制形成二聚体;而附属亚基PHF19结合在二聚体界面周围,稳定了PRC2核心亚基的二聚状态。该团队精确预测并在体外验证了介导 PRC2二聚化的关键SUZ12氨基酸位点,并通过对这些位点的突变揭示出PRC2核心亚基的二聚化以互惠的形式极大加强了PHF19和MTF2结合内源CpG岛DNA的亲和力。此观察与转录因子利用二聚化来提高对启动子DNA结合的特异性和亲和力这一普遍现象相类似。利用SUZ12 CRISPR/Cas9敲除的小鼠胚胎干细胞,外源SUZ12的稳定表达,以及染色质免疫沉淀技术,该团队进一步表明在细胞内PRC2的二聚化很可能对特定发育基因上H3K27me3丰度的维持具有重要作用。

 

最后,PRC2代表了一类基于基因表达调控的新型表观遗传药物靶标。就这点来说,该项工作不仅为相关基础生物学研究提供了一个新的思考方向,也为包括多种癌症在内的相关疾病的靶向治疗提供了新思路。

 

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.12.019

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