纺锤体迁移启动的新机制

哺乳动物卵母细胞成熟是一个复杂且高度精细的生理过程,且该成熟过程需要进行两次连续的不对称分裂,在第一次减数分裂过程中,纺锤体在卵母细胞中央形成,随后迁移到皮质层,并诱导皮质层肌动蛋白富集区域(actomyosin-rich cortical domain)的形成,同源染色体分离,卵母细胞排出第一极体,这一过程保证了母源性物质的保留,并为受精和早期胚胎发育提供了重要的物质基础1】。研究发现,纺锤体向卵母细胞皮质层迁移与有丝分裂不同,不依赖于微管,而主要靠微丝聚核因子Formin2 (FMN2)启动纺锤体迁移2, 3但启动机制一直未被发现。
 
2020年1月14日,美国约翰霍普金斯大学医学院Rong Li教授课题组在Nature Communications杂志上发表文章Dynamic organelle distribution initiates actin-based spindle migration in mouse oocytes,该工作揭示了卵母细胞减数分裂过程中细胞器(线粒体和内质网)的动态分布与FMN2协同作用启动纺锤体迁移。
 
为探究FMN2在纺锤体迁移启动过程中的作用,研究人员首先对FMN2结构域分析及实验验证发现,定位于纺锤体周围的FMN2(FMN2SLD)对纺锤体的迁移起着重要作用。随后,研究人员利用透射电镜发现在内质网的表面有微丝束形成,并能延伸至纺锤体周围的线粒体(图一)
 
(图一:内质网和线粒体透射电镜结构。红色:内质网;紫色:线粒体;绿色:微丝束)

研究人员通过活细胞工作站观察发现,在纺锤体迁移之前,线粒体和内质网均匀分布在纺锤体周围,与电镜试验结果相吻合。但随着纺锤体的迁移,线粒体逐渐从均匀分布变成无序分布,并大量聚集在纺锤体一端(图二)
 
(图二:纺锤体迁移过程中线粒体和内质网的动态分布。红色:内质网;绿色:线粒体)
 
基于透射电镜和活细胞试验结果,研究人员推测FMN2SLD成核的微丝在碰触到线粒体后,线粒体通过微丝形成反向推力作用于纺锤体。当线粒体不对称分布后,纺锤体受到线粒体不平衡的推力,随之启动迁移。为验证推测,研究人员首先利用数学模型模拟线粒体和微丝之间的作用过程,发现线粒体在纺锤体周围的聚集和动态分布与FMN2SLD成核的微丝对纺锤体迁移具有重要作用。试验验证发现,敲低Drp1或过表达Mitofusin1抑制线粒体分裂后,纺锤体迁移失败;此外,通过抑制Myosin Vb减少纺锤体周围线粒体数量,纺锤体也迁移失败。以上结果表明,线粒体分裂、融合及纺锤体周围线粒体的数量对纺锤体迁移的启动发挥关键作用;随后,研究人员利用光遗传学optogenetic experiments)试验发现,纺锤体迁移方向随微丝聚集而变化(图三),这一结果直接证明FMN2成核的微丝推动纺锤体迁移。
 
(图三:不对称分布的F-actin调控纺锤体迁移的方向)
 
综上所述,该研究利用活细胞工作站、光遗传学试验、数学模型模拟等技术分别在细胞生物学和细胞-分子生物力学等层面详细阐述了卵母细胞减数分裂过程中细胞器(线粒体和内质网)的动态分布与FMN2成核微丝协同作用启动纺锤体迁移的机制。纺锤体迁移的启动是一个作用于纺锤体上力的正反馈回路,并依赖于线粒体在纺锤体周围的聚集和动态分布。该研究加深了人们对卵母细胞不均等分裂调控机制的认识,为研究线粒体功能受损引起卵子质量下降的原因提供新的思路,并为未来提高卵母细胞质量提供重要理论基础。
 
美国约翰霍普金斯大学医学院段星博士为本文的第一作者,Rong Li 教授为本文的通讯作者。
 
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-019-14068-3
1. Clift D, Schuh M. Restartinglife: fertilization and the transition from meiosis to mitosis. Nat Rev MolCell Biol. 2013; 14: 549-562.
2. Yi K, Rubinstein B, Unruh JR, Guo F, Slaughter BD, Li R. Sequentialactin-based pushing forces drive meiosis I chromosome migration and symmetrybreaking in oocytes. J Cell Biol. 2013; 200: 567-576.
3. Pfender S, Kuznetsov V, PleiserS, Kerkhoff E, Schuh M. Spire-type actin nucleators cooperate with Formin-2 todrive asymmetric oocyte division. Curr Biol. 2011; 21: 955-960.
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