徐聃/孙磊合作揭示HuR是白色和棕色脂肪生成的关键抑制因子

近年来,全世界肥胖人口急剧增加。肥胖是代谢心血管疾病的危险因素,常伴随发生2型糖尿病、血脂异常、高血压、动脉粥样硬化等多种重大疾病。肥胖的发生是由于脂肪组织中脂质积累过多,导致脂肪细胞功能紊乱及代谢异常。脂肪组织扩张是一个复杂的过程,通常涉及现有脂肪细胞的扩大和脂肪细胞数量的增加。因此,更好地理解脂肪生成及发育的分子机制对于研究肥胖及其相关疾病至关重要。既往的研究已经分离鉴定出多个参与脂肪组织发育的蛋白调控因子,但转录后调控作用于脂肪组织发育与功能的机制尚不清晰。
 
RNA结合蛋白(RNA binding protein, RBP通过和特定的mRNA结合,参与核酸加工,是转录后调控的中心。早期研究已经揭示了一系列与脂肪发育,功能以及代谢密切相关的RNA结合蛋白,如SFRS10、Sam68、KSRP、IMP2和PSPC1。不久前,杜克-新加坡国立大学医学院的孙磊团队对413个RNA结合蛋白在不同组织的表达,脂肪发育过程中表达量的变化以及白色脂肪棕色化过程进行剖析,鉴定出5个棕色脂肪特异性RNA结合蛋白。其中,新型的RNA结合蛋白Ybx2可通过调节Pgc1a mRNA的稳定性,参与棕色脂肪功能以及能量代谢的调控【1】。然而,大多数RNA结合蛋白在脂肪细胞中的功能尚未可知。HuR(又称Elavl1)是一种在细胞中广泛表达的RNA 结合蛋白。过去几十年的研究表明HuR在多种类型的细胞的发展和功能调节中发挥着重要的作用,并参与炎症、肿瘤、神经及消化系统疾病的发生发展[2-4]。然而HuR在代谢组织中的生理作用却知之甚少。
 
2020年1月10日,杜克-新加坡国立大学医学院的徐聃孙磊Nature Communications杂志上发表题为The RNA-binding protein HuR is a negative regulator in adipogenesis 的研究论文,首次揭示了在脂肪生成中,HuR 介导的转录后调控机制,确定了HuR是白色和棕色脂肪生成的关键抑制因子。
 
为了探究HuR在脂肪细胞中的潜在作用,作者首先测定了脂肪细胞分化过程中HuR的表达情况,发现在三种不同的小鼠脂肪组织(棕色脂肪组织、腹股沟白色脂肪组织、附睾旁白色脂肪组织)的成熟脂肪细胞中,HuR的表达量均有所下降。同时,通过逆转录病毒转导敲除小鼠棕色脂肪组织和白色脂肪组织中前脂肪细胞的HuR,以及在人类棕色脂肪组织和皮下白色脂肪组织的前脂肪细胞中过表达HuR,显示在人与小鼠体外脂肪形成过程中,HuR均具有抑制作用。
 
为了在动物水平进一步探究HuR的作用,作者建立了脂肪组织特异性敲除HuR的小鼠模型HuR-FKO小鼠)。通过观测小鼠体重变化,并进行葡萄糖耐量试验和胰岛素耐受试验,发现HuR-FKO小鼠脂肪质量显著增加,且伴有葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。进一步进行GSEA分析显示,HuR敲除在不同的脂肪组织中的表现型具有特异性:在棕色脂肪中抑制肌生成,在附睾旁白色脂肪组织中加强炎症反应,在腹股沟白色脂肪组织中则可介导脂肪组织棕色化。
 
为了揭示HuR作用于脂肪形成的机制,作者通过RNA免疫沉淀后测序全面鉴定HuR的靶向mRNA,发现HuR或通过识别及调控大量脂肪细胞转录子的稳定性发挥作用。这类靶向mRNA中包括脂肪发育的负调节因子,胰岛素诱导基因1(Insig1)
 
综上所述,在这项研究中,作者为我们深入揭示了HuR在脂肪形成中的作用机制。HuR通过结合和稳定Insig1的mRNA,抑制脂肪生成。该研究确立了HuR是脂肪生成过程中重要的转录后调节因子,并为转录后调节促进脂肪细胞发育的作用机制提供了新的见解。
 
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-019-14001-8
1. Xu D, Xu S, Kyaw AMM, Lim YC, Chia SY, Chee SiangDT, Alvarez-Dominguez JR, Chen P, Leow MK, Sun L (2017) RNA Binding ProteinYbx2 Regulates RNA Stability During Cold-Induced Brown Fat Activation. Diabetes.66, 2987–3000.
2. Yiakouvaki A, Dimitriou M, Karakasiliotis I,Eftychi C, Theocharis S, Kontoyiannis DL (2012) Myeloid cell expression of theRNA-binding protein HuR protects mice from pathologic inflammation andcolorectal carcinogenesis. J. Clin. Invest. 122, 48–61.
3.  Skliris A, Papadaki O, Kafasla P, Karakasiliotis I,Hazapis O, Reczko M, Grammenoudi S, Bauer J, Kontoyiannis DL (2015) Neuroprotectionrequires the functions of the RNA-binding protein HuR. Cell Death Differ.22, 703–718.
4. Giammanco A, Blanc V, Montenegro G, Klos C, Xie Y,Kennedy S, Luo J, Chang SH, Hla T, Nalbantoglu I, Dharmarajan S, Davidson NO(2014) Intestinal epithelial HuR modulates distinct pathways of proliferationand apoptosis and attenuates small intestinal and colonic tumor development. CancerRes. 74, 5322–5335.
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