王广基院士团队解析法尼醇X受体抗肝纤维化的分子机制

法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR是核受体家族的一员,被广泛认为是具有前景的肝病治疗靶标之一1,目前已有多个靶向FXR的激动剂被研发2。其中Intercept公司研发的奥贝胆酸(Obeticholic Acid,OCA为强效FXR激动剂,其作为治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的药物已于2016年5月被美国FDA批准上市3;此外,OCA是首个完成抗非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH III期临床试验并达到临床终点的候选药物4,已于2019年9月向FDA提交了抗NASH纤维化新药申请,有望成为首款被FDA批准用于治疗NASH的药物5。因此,FXR被认为是具有前景的抗NASH/纤维化靶标。
 
尽管FXR激动剂在上述III期临床试验中达到临床终点,然而其药效却不尽理想:接受高剂量(25 mg/day)OCA治疗的NASH患者中23%的患者肝纤维化水平改善超过1级,而改善的对照组患者有12%4。此外,OCA对PBC患者的肝纤维化水平没有显著改善6。因此,如何提高OCA等FXR激动剂的药理活性是当前的研究热点和重点。
 
近年来,中国药科大学王广基院士和郝海平教授课题组致力于该领域的研究。近日,该课题组在Nature Communications 发表了题为SUMOylation inhibitors synergize with FXR agonists in combating liver fibrosis的研究论文,该研究旨在通过阐释FXR抗肝纤维化的分子机制,提出增强FXR激动剂药理活性的策略。
 
该研究发现,在CCl4、胆管结扎以及NASH等诱导的肝纤维化模型中,OCA经预防性给药和治疗性给药两种方式给予小鼠,在总给药量相同的情况下药理效应差异较大:预防性给药具有显著的抗纤维化药效,而治疗型给药这没有明显的药效。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生发展的重要细胞,健康肝脏中HSC处于静息态,肝纤维化时HSC活化。预防性给药的状态下OCA作用于静息态HSC,而治疗性给药的状态下OCA作用于活化态HSC。后续研究发现,OCA等FXR激动剂可以显著抑制静息态HSC的活化,而对活化态HSC没有明显影响。该结果初步揭示了诸多FXR激动剂临床前动物模型中药理效应优异,而临床试验中药理活性较差的原因。
 
该研究进一步探讨了静息态和活化态HSC细胞中FXR激动剂药效活性差异的原因,发现HSC细胞活化过程中FXR蛋白的SUMO化水平逐步升高;更为重要的是,SUMO化修饰的FXR蛋白对其激动剂反应性降低,即FXR激动剂无法促进SUMO-FXR的转录活化。基于此,作者提出假说:抑制HSC活化过程中FXR的SUMO化修饰,可以恢复FXR的转录活性及FXR配体的功能。该假说在体外分离的原代HSC细胞以及多种纤维化动物模型中得到验证,即SUMO抑制剂可以恢复FXR激动剂对FXR的转录激活作用,并对活化HSC细胞和纤维化肝脏具有良好的药理活性。基于此,研究人员提出了SUMO抑制剂与FXR激动剂联用的策略,该策略的抗纤维化药理活性显著提高。
 
该研究进一步探讨了FXR激动剂抑制HSC活化和抗肝纤维化的作用机制。静息态HSC细胞储存大量脂滴,脂滴的脱落和丢失是HSC细胞活化的重要因素。FXR激动剂可以阻断脂滴的脱落,进而抑制HSC的活化。深入的研究鉴定得到FXR新的靶基因Perilipin-1,该蛋白是脂滴的外层包被蛋白。HSC活化过程中伴有Perilipin-1蛋白的快速降解,进而导致脂滴的丢失;而FXR激动剂诱导Perilipin-1表达上调,进而维持脂滴结构完整,阻止HSC活化。此外,SUMO化FXR不能调控Perilipin-1;活化的HSC细胞中,SUMO抑制剂可恢复FXR激动剂对Perilipin-1的调控作用。
 
综上,该研究阐明了FXR激动剂抑制HSC活化的机制以及临床肝纤维化患者服用FXR激动剂药效不佳的原因,并提出了SUMO抑制剂与FXR激动剂联用的策略。该策略的抗肝纤维化活性显著提高,为靶向FXR的药物研发提供新的方向,也为NASH等多种原因引起的肝纤维化的治疗提供更优的方案。
 
中国药科大学周济宇博士是该论文的第一作者,郝海平教授、王广基院士和王洪副研究员为该论文的共同通讯作者。
 
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-019-14138-6
 
1. Fuchs,C.D., Schwabl, P., Reiberger, T. & Trauner, M. Liver Capsule: FXR agonistsagainst liver disease. Hepatology 64, 1773 (2016).
2. Wang, H., He, Q., Wang, G., Xu, X. &Hao, H. FXR modulators for enterohepatic and metabolic diseases. Expert Opin. Ther. Pat. 28, 765-782 (2018).
3. Markham, A. & Keam, S.J.Obeticholic acid: First global approval. Drugs76, 1221-1226 (2016).
4.  Younossi, Z.M., et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholicsteatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised,placebo-controlled phase 3 trial. Lancet394, 2184-2196 (2019).
5. Eslam, M., Alvani, R. & Shiha, G.Obeticholic acid: towards first approval for NASH. Lancet 394, 2131-3133(2019).
6. Nevens, F., et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primarybiliary cholangitis. N. Engl. J. Med.375, 631-643 (2016).
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