中科院高福院士课题组 2019 年发表的重要的研究成果

高福,中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室主任、中国科学院院士、美国科学院外籍院士、中国疾病预防控制中心主任、国家自然科学基金委员会副主任。

图片来源:中国科学院学部

主要研究领域:囊膜病毒与结构免疫学,重点关注以流感为代表的新发、再发传染病,研究病毒宿主互作模式、跨种传播机制以及病毒特异性的T细胞免疫与分子识别等。

近年来在 Cell, Nature, ScienceThe Lancet, PNAS 等顶级期刊发表多篇论文。

 

2019 年高福院士总共发表论文 59 篇,限于篇幅下面选取其中 12 篇高价值论文,来介绍一下高福院士与他的病毒斗士们的丰厚成果。

Cell:Human Neonatal Fc Receptor Is the Cellular Uncoating Receptor for Enterovirus B(人类新生儿 Fc 受体是肠病毒 B 的细胞脱壳受体)
肠病毒 B (EV-B) 属于小核糖核酸病毒科肠病毒属,是人类严重传染病的病原体。
 
研究人员发现人类新生儿的 Fc 受体 (FcRn) 是主要 EV-B 的脱壳受体。FcRn 通过其 FCGRT 亚基与「峡谷」(canyon)中的病毒颗粒结合。
 
通过以原子或近原子分辨率在病毒进入的不同阶段获得多个冷冻电镜结构,破译了肠病毒附着和脱壳的潜在机制。
 
图片来源:Cell
这些结构表明,与附着受体 CD55 不同,FcRn 与病毒粒子的结合在酸性条件下诱导「口袋因子」(pocket factor)有效释放,并引发病毒粒子构象的改变,为理解肠道病毒的进入机制提供了结构基础。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1016 /j.cell.2019.04.035
Cell:Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein(甲病毒受体 MXRA8 与基孔肯雅病毒包膜蛋白结合的分子基础)
虫源性甲病毒,如基孔肯雅病毒 (CHIKV),可在全世界范围内引起严重和使人衰弱的风湿病,造成严重的经济损失。之前的研究发现 MXRA8 是病毒进入细胞的受体。
 
在这里,研究人员揭示了小鼠 MXRA8、人 MXRA8 与 CHIKV E 蛋白复合物的晶体结构,以及人 MXRA8 和 CHIKV 病毒样颗粒的冷冻电镜结构。
 

图片来源:Cell

MXRA8 具有两个独特拓扑结构的类 Ig 域。结合体之间的原子细节表明,MXRA8 的两个域和铰链区都参与了两个前体 CHIKV E1 -E2 残基的相互作用。
 
值得注意的是,MXRA8 的茎区对 CHIKV 病毒的进入至关重要。这一发现为开发针对这些虫源性甲病毒的治疗对策提供了重要信息。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1016 /j.cell.2019.04.008
PNAS:Structural insight into multistage inhibition of CRISPR-Cas12a by AcrVA4(AcrVA4 对 CRISPR-Cas12a 多级抑制的结构研究)
原核生物利有 CRISPR-Cas 系统来排除寄生捕食者,如噬菌体和移动遗传元件 (MGEs)。反过来,这些捕食者编码抗 CRISPR (Acr) 蛋白以逃避 CRISPR-Cas 免疫。
 
有研究表明,一种抑制 CRISPR-Cas12a 系统的 Acr 蛋白——AcrVA4 被证明可以减少人纤毛杆菌科细菌 Cas12a(LbCas12a)介导的人类细胞基因组编辑,但其潜在机制仍不清楚。
 
研究人员解析了 AcrVA4 与 crRNA 负载的 LbCas12a 结合的冷冻电镜结构,发现不同于其他只针对 1 个阶段的特征型 Acr 抑制剂,AcrVA4 可以在 CRISPR-Cas 工作通路的几个阶段抑制 LbCas12a。
 
图片来源:PNAS
 
这项研究强调了 AcrVA4 的多功能性,并为开发调控基因组编辑工具提供了线索。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1073 /pnas.1909400116
PNAS:Binding mode of the side-by-side two-IgV molecule CD226 /DNAM- 1 to its ligand CD155 /Necl- 5(并排的两个 IgV 分子 CD226 / DNAM- 1 与配体 CD155 / Necl- 5 的结合模式)
CD226 /DNAM- 1 是一种在 NK 细胞中表达的刺激分子,它通过与 NK 细胞的配体 CD155 结合来调节 NK 细胞的功能。
 
研究人员通过测定载脂蛋白 CD226 和 CD226 -CD155 复合物的结构,探讨激活受体 CD226 和 CD155 相互作用的分子基础。
 
CD226 显示了其两个免疫球蛋白 V-set (IgV) 域独特的并排模式,该模式与已知的 Ig-like 分子都基本不同。CD226 和 CD155 的结合谱表明,这两个 IgV 域都参与了配体结合。
 

图片来源:PNAS

 
该研究在结构上支持更好地了解 NK 细胞激活,有助于肿瘤免疫治疗生物制剂的发展。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1073 /pnas.1815716116
Cell Host & Microbe:Cryo-EM Structure of the African Swine Fever Virus(非洲猪瘟病毒的冷冻电镜结构)
非洲猪瘟病毒(ASFV)是具有二十面体多层结构的大型双链 DNA 病毒。ASFV 引起致命的猪出血性疾病,目前已对亚洲猪肉业造成广泛破坏。
 
在这里,研究人员解析了 ASFV 的二十面体衣壳在 4.6 -Å 处的冷冻电镜(Cryo-EM)结构。
 
ASFV 颗粒由 8280 拷贝的主要衣壳蛋白 p72、60 拷贝的戊糖蛋白和至少 8340 个次要衣壳蛋白组成,其中可能有 3 种不同类型。
 
次要衣壳蛋白在外壳下方形成一个六边形网络,将相邻的衣壳蛋白「胶合」在一起,起到稳定剂的作用。
 

图片来源:Cell Host & Microbe

 
该发现提供了 ASFV 衣壳结构的全面分子模型,将有助于未来对策的发展,以及推动疫苗的研发。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1016 /j.chom.2019.11.004
Nature MicrobiologyNeutralization mechanism of human monoclonal antibodies against Rift Valley fever virus(人抗裂谷热单克隆抗体的中和机制)
裂谷热病毒 (RVFV) 是一种由蚊子传播的病原体,在牲畜和人类中造成大量发病率和死亡率。迄今为止,还没有获得许可的人类疫苗或疗法。
 
研究人员报告了针对 RVFV 包膜蛋白 Gn 和 Gc 的康复患者单克隆抗体的分离。
 
与 Gc 特异性单克隆抗体相比,Gn 特异性单克隆抗体在体外表现出更高的中和活性,对小鼠 RVFV 感染的保护效果也更好。
 
Gn 单克隆抗体干扰可溶性 Gn 与细胞的结合,通过阻断病毒粒子与宿主细胞的结合来预防感染。
 

图片来源:Nature Microbiology

 
研究结果强调了基于抗体的治疗潜力,并为设计 RVFV 疫苗提供了基于结构的理论基础。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1038 /s41564 – 019 – 0411 -z
Nature MicrobiologyStructure-function analysis of neutralizing antibodies to H7N9 influenza from naturally infected humans(人自然感染 H7N9 流感中和抗体的结构功能分析)
人类自然感染 H7N9 病毒后产生的 H7 反应性抗体库的特异性和中和广度目前尚不清楚。
 
2013 年和 2014 年,研究人员从 4 例感染的供体外周血 B 细胞中分离并鉴定了 73 个 H7 反应性单克隆抗体。
 
在这些抗体中,45 个是 H7 特异性的,其中 17 个中和了病毒。另外一组 28 个抗体,在结合试验中 H7 和 H3 血凝素发生交叉反应,并积累了大量的体细胞突变,但在体外主要是非中和的。
 

图片来源:Nature Microbiology

 
然而,在 2016 – 2017 年分离出的 17 种中和抗体中,只有 3 种对长江三角洲世系病毒保持活性,这些病毒已经发生了抗原变化,这就强调了更新 H7N9 疫苗的必要性。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41564 – 018 – 0303 – 7
Nature MicrobiologyStructural insight into RNA synthesis by influenza D polymerase(流感 D 聚合酶合成 RNA 的结构研究)
流感病毒聚合酶使用加帽的 RNA 引物启动转录,并通过结合保守的病毒基因组 RNA (vRNA) 或互补 RNA (cRNA) 启动子,结合末端和内部的启动子,进行两步复制过程。
 
研究人员使用冷冻电镜解析了载脂蛋白和启动子结合的 D 型流感病毒聚合酶结构,发现该聚合酶具有进化保守的稳定核心结构和固有的柔性外周结构域。
 
功能研究证实在 vRNA 启动子的两个构象 (模式 A、B) 中,B 型构象对中间 cRNA 合成 vRNA 的关键作用,但与 cRNA 产生无关,主要受 A 型构象调控。
 

图片来源:Nature Microbiology

该工作增进了对流感病毒聚合酶合成不同 RNA 物种的调控机制的理解,为抗病毒药物的设计开辟了新的机会。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1038 /s41564 – 019 – 0487 – 5
iscience:The FG Loop of PD- 1 Serves as a “Hotspot” for Therapeutic Monoclonal Antibodies in Tumor Immune Checkpoint Therapy(PD- 1 的 FG 环是肿瘤免疫检查点治疗中单克隆抗体的「热点」)
 
PD- 1 /PD-L1 阻断单克隆抗体 (mAbs) 已成为肿瘤免疫检查点治疗的中心。识别 PD- 1 单克隆抗体的「热点」将有助于开发下一代长效口服给药制剂。
 
研究人员鉴定了两种 PD- 1 靶向的单克隆抗体——GY- 5、GY- 14。这两种单克隆抗体主要结合 PD- 1 的 FG 环,与 PD-L1 存在多种相互作用
 
FG 环与不同的单克隆抗体结合后,其构象发生了很大的变化。
 
PD- 1 的糖基化修饰可以在 4 个潜在的 N 端糖基化位点中的 3 个位点上观察到。然而,GY- 5 和 GY- 14 与 PD- 1 的结合不受糖基化的影响。
 

图片来源:iscience

这些发现拓宽了对抗 PD- 1 单克隆抗体机制的理解,并为靶向 PD- 1 的药物的开发提供了思路。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1016 /j.isci.2019.03.017
Plos Biology:Peptide presentation by bat MHC class I provides new insight into the antiviral immunity of bats(蝙蝠 MHC I 类多肽表达为蝙蝠抗病毒免疫提供了新的视角)
蝙蝠带有许多人畜共患病毒,包括人类和其他哺乳动物的高致病性病毒。
 
为了进一步了解蝙蝠的抗病毒免疫性,研究人员筛选并鉴定了一系列蝙蝠主要组织相容性复合体(MHC)I Ptal-N * 01:01 -结合肽,它们衍生自四种不同的蝙蝠传播病毒,即亨德拉病毒(HeV)、埃博拉病毒(EBOV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和 H17N10 流感样病毒。
 
Ptal-N * 01:01 的结构显示出不寻常的肽呈递特征,在经典的主要锚固位置,Ptal-N * 01:01 的 B 和 F 也显示出非常规的构象,这导致异常的肽基序和不同的肽呈递。
 

图片来源:Plos Biology

 
研究揭示了蝙蝠的适应性免疫,有助于对人类有害的蝙蝠传播病毒的疫苗开发。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1371 /journal.pbio.3000436
Mbio:Crystal Structure of African Swine Fever Virus dUTPase Reveals a Potential Drug Target(非洲猪瘟病毒 dUTPase 的晶体结构揭示了潜在的药物靶标)
E165R 是非洲猪瘟病毒 (ASFV) 基因组编码的高度特异性 dUTP 核苷酸水解酶 (dUTPase),是在猪巨噬细胞中高效复制 ASFV 所必需的。
 
研究人员解析了 E165R 处于脱脂状态且与其产物 dUMP 复杂的高分辨率晶体结构。明确了酶活性位点的结构,以及活性位点与转储配体之间的相互作用。
 
将 ASFV E165R 结构与其他物种的 dUTPase 结构进行比较,发现 E165R 的活性位点与结核分枝杆菌和恶性疟原虫的 dUTPases 活性位点高度相似,针对这种活性点开发小分子化学物质,可能是潜在的 ASFV 候选药物。
 

图片来源:Mbio

研究结果为靶向 E165R 的抗 ASFV 药物设计提供了重要依据。
原文链接:
https://doi.org/10.1128 /mBio.02483 – 19
Cell Reports:Double Lock of a Human Neutralizing and Protective Monoclonal Antibody Targeting the Yellow Fever Virus Envelope(靶向黄热病病毒包膜的人中和保护性单克隆抗体的机制)
黄热病病毒(YFV)是一种致命的人类病原体。YFV 在非洲和巴西重新出现,导致数百人死亡,并且一些病例已输入中国,迫切需要预防和治疗对策。
此前,研究人员通过噬菌体展示技术筛选出了几种抗 YFV 单克隆抗体。
 
本研究发现其中一个 5A 具有高中和效力和良好的保护作用。YFV 包膜蛋白融合前后的晶体学分析表明,其构象与黄病毒其他 E 蛋白构象相似。
 
在两种状态下与 E 蛋白复合的 5A 结构得到解析,从而揭示了一个不变的识别位点。结构分析和功能数据表明 5A 通过阻止病毒附着和融合来干扰病毒进入,具有很高的中和潜能。
 

图片来源:Cell Reports

这些发现将有助于免疫原或抑制剂的设计。
原文链接:
https://doi.org/ 10.1016 /j.celrep.2018.12.065
学术圈

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