清华大学祁海教授团队研究发现不同性别间体液免疫差异的新机制

2019年12月26日,清华大学祁海教授团队在Nature杂志上在线发表题为A GPR174-CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity的研究性论文,该研究发现了不同性别间体液免疫差异的新机制,通过GPR174-CCL21模块控制B细胞的功能从而影响不同性别的体液免疫,这为针对抗体介导免疫疾病的治疗提供了新靶点。

在介绍论文之前,我们先来看看本文的通讯作者祁海教授,他是笔者非常敬佩的一位学者。不仅仅因为他发表过很多重磅级的论文,更在于他对科研的专注。

据了解,祁海教授在清华大学做了6年的副教授(2009年-2015年)。在此期间,他发表过2篇Nature论文(2013年,2015年),也是成为973首席科学家(2013年),并且还获得国家“杰出青年”基金资助(2014年)以及被评选为科技部“中青年科技创新领军人才”(2015年)。然而直到2015年他才被聘为教授,可见祁老师作为一名学者对职称的淡漠和对科研的专注。

下面笔者就和大家一起欣赏一下祁教授这篇Nature文章。
 
研究背景:女性比男性具有增强的先天性和适应性免疫反应,对细菌,病毒,寄生虫和真菌起源和恶性肿瘤的许多感染较不敏感,相比之下,她们更容易患上自身免疫性疾病。不同性别在模式识别受体的表达以及吞噬细胞和抗原呈递细胞的功能应答中都显示出了差异。其中遗传因素和激素都导致了先天免疫反应的性别二态性,据报道雌激素和/或睾丸激素可调节先天性免疫细胞(包括嗜中性粒细胞,巨噬细胞,天然杀伤细胞和树突状细胞)的分化,成熟,寿命和效应子功能。但是这种性别差异影响免疫反应背后的机制目前还不清楚。
研究结果:首先作者比较不同性别的小鼠发现它们在B细胞形成生发中心的过程中存在差异。具体反应在雌性滤泡区细胞集中于被树突状细胞网络所占据的区域而雄性细胞分布较分散,这表明不同性别B细胞滤泡中心定位的不同可能是导致生发中心形成差异的基础。

为了探究其中的机制作者检测了一系列受体的表达情况,结果发现B细胞表达一个X染色体连锁的受体GPR174,而gpr174过度表达会促进B细胞定位到次级淋巴器官的T细胞-B细胞边界。

GRP174是一种G蛋白偶联受体,这类蛋白在细胞信号转导中发挥重要作用。那么不同性别的GRP174对生发中心的形成是否存在差异?接下来作者使用gpr174缺陷型小鼠和骨髓嵌合体小鼠对生发中心形成进行研究,结果显示敲除后GPR174雄性体内B细胞形成生发中心明显增大,而对雌性B细胞几乎无效。这说明GPR174对生发中心的抑制作用具有性别依赖性。

随后作者通过蛋白纯化和质谱等技术找到了GPR174配体是次级淋巴组织趋化因子CCL21。为了研究不同性别间GPR174对CCL21驱动B细胞迁移的影响作者检测了GPR174缺陷后B细胞的迁移率,结果发现GPR174响应CCL2后雄性B细胞具有更强的迁移能力。

那么这种性别二态性是否与激素相关?先前的研究显示G蛋白偶联受体的趋化作用受G蛋白GαiGα12/13的调控,作者通过免疫沉淀实验证明CCL21刺激下雄性B细胞中GPR174-Gαi的相互作用明显高于雌性,并且小鼠中雄性激素促进了GPR174与Gαi之间的耦合。

最后作者使用EAE模型(自身免疫性脑脊髓炎)验证以上发现的机制对自身免疫疾病的敏感性。结果显示与雌性小鼠相比,雄性EAE小鼠缺失GPR174会导致更严重的症状;并且雄性小鼠GPR174缺失后产生的特异性抗体上升到雌性小鼠的水平。这说明gpr174在B细胞中的功能影响了不同性别对免疫疾病的易感性。

研究总结:
作者首先展示了雄性个体中产生生发中心B 细胞之间的差异,并且找到了抑制雄性小鼠生发中心形成的一种 x 染色体编码G 蛋白偶联受体GPR174。 通过质谱鉴定出GPR174的配体CCL21,Gpr174在 ccl21作用下优先诱导雄性 b 细胞的迁移。从雄性B细胞中删除 gpr174可以更有效地定位卵泡中心,形成更多的生发中心,增加B细胞依赖性EAE模型的易感性。作者揭示了B细胞传递性别差异影响体液免疫的机制,因此选择性靶向 ccl21或gpr174为相关免疫疾病的治疗提供了新的方法。
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