李红良教授在顶级刊物上连发两篇论文

李红良教授想必各位科研同行都非常熟悉，笔者首次关注李教授是因为他在非酒精性脂肪肝领域的杰出成就。自2016年10月至2018年2月短短1年多的时间里，李红良教授在Nature Medicine期刊（最新影响因子为30.641分）上发表7篇研究型论文。后来想必大家也清楚，他的一些研究受到了质疑。近期，他两次受邀在高水平期刊上发表综述类论文，今天笔者就给大家分享一下这两篇论文。

 

第一篇论文于2019年12月发表在Cell子刊Trends in Endocrinology & Metabolism杂志上，论文的题目是Emerging Molecular Targets for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease。在该论文中，作者系统地综述了近些年发现的非酒精性脂肪肝疾病治疗的新靶点。

背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指非酒精等外在因素引起的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化等几大类。据统计，非酒精性脂肪肝已经成为全球爆发人数最多的肝脏慢性疾病，全球患病率高达25%。大量临床结果都表明非酒精性脂肪肝会引发脂肪肝炎、肝脏纤维化、肝硬化和肝癌，还有研究表明会引发心脑血管及代谢性疾病。然而目前还没有任何靶向治疗非酒精性脂肪肝的药物获得FDA批准，这其中主要原因是非酒精性脂肪肝的发病机制异常复杂，而且目前的研究也各执一词。为了促进靶向非酒精性脂肪肝的药物早日面世，作者在该文中系统的概括了非酒精性脂肪肝的发病机制，治疗靶点和策略。

 

非酒精性脂肪肝发病机制：脂质代谢紊乱是诱导非酒精性脂肪肝形成的主要原因。当脂代谢异常导致游离脂肪酸（FFAs）大量积累并且不能被及时清除时，机体一方面能够以过量的FFAs为原料合成脂毒性物质，比如神经酰胺、甘油二酯和溶血磷脂酰胆碱。这些神经毒性物质能促进活性氧产生和内质网应急，导致细胞死亡，释放危险相关分子模式。这些危险物质随后被模式识别受体（如TLR样受体和NOD样受体）感知，激活ASK1和TAK1信号通路，诱导炎性细胞因子和趋化因子产生，导致机体发生胰岛素抵抗、脂肪肝和肝纤维化。另外一方面，机体中的FFAs通过脂质代谢产生三酰甘油，后者能够进一步合成极低密度脂蛋白，诱导动脉粥样硬化和高血压等心血管类疾病的发生。

 

作为非酒精性脂肪肝的主要致病因子，FFAs主要有三种来源。60%来源于外在脂肪分解和非酰化脂肪酸（NEFA）；25%来源于脂肪合成（DNL）；15%来源于高脂饮食（Diet）。

非酒精性脂肪肝的治疗靶点：既然概括了非酒精性脂肪肝的发病机制，那参与其发生的分子均可作为治疗靶点。比如与脂代谢产生FFAs相关的GLP-1受体、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、硬脂酰辅酶A去饱和酶SCD1、脂肪酸–胆汁酸缀合物、FXR受体、成纤维细胞生长因子19 (FGF19)、PPAR受体和THR-β受体。与脂毒性物质诱导细胞死亡相关的维生素E，甜菜碱和S腺苷甲硫氨酸。与慢性炎症产生相关的ASK1激酶、趋化因子受体CCR2/CCR5、模式识别受体TLR4和血管黏连分子VAP1。最后，与慢性炎症诱导脂肪肝相关的赖氨酸氧化酶(LOXL2)和半乳糖凝集素（galectin-3）等。

治疗非酒精性脂肪肝相关药物：截止目前，还没有任何靶向治疗非酒精性脂肪肝的药物获得FDA批准。但是针对于非酒精性脂肪肝发现相关的靶点，已经有大量药物正处于临床试验中。

第二篇论文于2019年12月23日发表在心血管领域顶级期刊Hypertension杂志上，论文的题目是Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Emerging Driver of Hypertension，该论文揭示非酒精性脂肪肝是诱导高血压发生的重要因素。

背景：高血压是指体循环动脉血压过高，主要临床表现为收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，长期高血压会损伤心、脑、肾等器官的功能。诱发高血压的因素众多，其中遗传因素较大，大约60%的高血压患者有家族史。近些年来，越来越多的研究表明非酒精性脂肪肝也是诱发高血压的重要因素，然而人们并没有充分认识到这一点。为了阐述非酒精性脂肪肝在高血压发病过程中的重要作用，作者从疾病机制和治疗策略方面揭示非酒精性脂肪肝和高血压的密切联系。

 

非酒精性脂肪肝诱发高血压的机制：

在非酒精性脂肪肝发病过程中，会诱导机体内多种病理反应，比如产生大量炎性细胞因子TNF-α和IL-6介导系统性炎症；

促进活性氧（ROS）产生和脂蛋白氧化介导机体氧化应激；

增加胆汁酸和脂毒性蛋白分泌介导胰岛素抵抗；

上调二甲基精氨酸的表达和eNOS产生介导血管收缩。

除了这些非酒精性脂肪肝相关的病理反应外，肠道共生微生物和表观遗传修饰也参与该过程。

靶向非酒精性脂肪肝治疗高血压：在第一篇文章中已经讲到，虽然目前还没有任何靶向非酒精性脂肪肝的药物获得FDA批准，但是有很多潜在药物正在进行临床试验。比如FXR的激动剂NCT02548351已进入三期临床；FGF21同源类似物pegbelfermin已进入二期临床；CCR2和CCR5的拮抗剂NCT03028740已进入三期临床；TLR4的拮抗剂NCT02442687已进入二期临床；还有一些临床研究表明服用益生菌也能改善非酒精性脂肪肝病人的高血压症状。

 

总体来说，这两篇文章分别阐述了非酒精性脂肪肝的发病机制以及其诱导高血压发生的机制，并且针对其致病机理发展了一系列治疗药物。虽然这些治疗非酒精性脂肪肝和高血压的药物还未面世，但是由于其发病机制和靶点逐渐明确，相信不久的将来非酒精性脂肪肝以及随后的高血压会得到良好的控制。