北京大学尹玉新团队揭示肿瘤免疫逃逸新机制

恶性肿瘤发展和转移是与机体免疫系统相互博弈的结果。肿瘤细胞可以通过诱导T淋巴细胞功能耗竭,从而逃避免疫细胞的攻击。近年来广泛应用的PD-1抗体治疗,就是通过阻断T淋巴细胞功能耗竭,恢复T细胞的活性,在肿瘤免疫治疗中取得了较好的疗效。但是目前只有20%的患者对PD-1抗体治疗有反应。因此,探索肿瘤影响T淋巴细胞功能的机制,明确T淋巴细胞在肿瘤微环境中缘何发生功能耗竭,对鉴定肿瘤免疫新靶点,研发有效的肿瘤治疗新策略有重要意义。

2020年1月13日,北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授团队在Nature Immunology杂志上发表了题为The phosphatase PAC1 acts as a T cell suppressor and attenuates host antitumor immunity的文章,首次报道磷酸酶PAC1作为免疫系统负调控因子,特异性抑制T淋巴细胞防御功能,促进肿瘤免疫逃逸。

尹玉新团队通过对肿瘤微环境中的炎症因子和代谢物进行系统分析,发现肿瘤产生的超氧化合物ROS可以维持周围浸润T淋巴细胞中PAC1基因的高表达。进一步的机制研究显示,ROS通过激活转录因子EGR1而促进PAC1分子的转录和表达。

2003年,尹玉新教授首次在Nature上报道PAC1参与肿瘤的发生与发展的研究,并提出PAC1作为特异性表达在免疫系统的磷酸酶,可能参与肿瘤微环境的形成及重塑【1】。2015年,尹玉新教授课题组在Nature Immunology发表研究论文,揭示了PAC1(DUSP2)通过调控转录因子STAT3活性抑制Th17细胞分化,从而抑制自身免疫性疾病的发生发展【2】。鉴于PAC1具有强大的免疫调节能力,课题组随后对PAC1能否成为新的肿瘤免疫治疗靶标进行了深入的探索。

本次研究发现PAC1在功能耗竭的T淋巴细胞中特异性高水平表达。PAC1表达越高的肿瘤患者,其预后较差。进一步研究显示,PAC1抑制CD8+ T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能,诱发耗竭性T淋巴细胞的形成,促进肿瘤免疫逃逸和转移。在机制方面,PAC1通过招募核小体重构和去乙酰化(NuRD)复合体,重塑T细胞的染色质开放性,广泛影响下游效应性基因的表达和功能(下图)

 

ROS-EGR1-PAC1信号通路参与诱导T淋巴细胞功能耗竭

综上所述,PAC1作为重要的T淋巴细胞功能抑制因子,可以减弱宿主免疫监视功能,促进肿瘤免疫逃逸。而抑制PAC1通路,可以激活T淋巴细胞的防御功能,该研究为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新型药物靶点。

北京大学基础医学院吕丹副研究员和博士后刘亮为该论文的共同第一作者,北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授为通讯作者。

原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41590-019-0577-9

 

1.Yin, Y.*, Liu, Y. X., Jin, Y. J., Hall, E. J., and Barrett, J. C. (2003). PAC1 phosphatase is a transcription target of p53 in signaling apoptosis and growth suppression. Nature 422:527-531.

2.Lu, D., Liu, L., Ji, X., Gao, Y., Chen, X., Liu, Y., Liu, Y., Zhao, X., Li, Y., Li, Y., Jin, Y., Zhang, Y., McNutt, M.A., and Yin, Y.*(2015).The phosphatase DUSP2 controls the activity of the transcription activator STAT3 and regulates TH17 differentiation. Nat Immunol., 16, 1263-1273.

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