蒋华良、陈凯先沉痛悼念池志强院士

1989年,池志强参加INRC会议后在尼亚加拉大瀑布前留影

2020年1月7日,注定是一个悲痛的日子,我们敬爱的池志强先生在华东医院仙逝。中国科学院上海药物研究所讣告池先生遗体告别仪式于2020年1月12日在上海龙华殡仪馆举行,我们因参加中国化学会常务理事会议,不能前往参加告别仪式,成永久遗憾。特此撰文,以悼先生亡灵!

池先生1924年11月16出生于浙江省湖州的一个知识分子家庭,其祖籍为浙江黄岩。从祖父辈上溯四代有六位清朝武将,官至一品提督。家学源渊,培养了池先生一生儒雅的品行,待人接物,谦让在先,行事作风,为人称道。然而,在求学、求真、求索方面,他毫不含糊,永远家国在先,自利在后。他高尚的品德,影响了药物所几代人,也必将作为药物所的精神财富,绳先启后。

求学

池先生的求学经历,可谓矢志不渝。
他初、高中及大学一、二年级均因日寇侵犯,学校避难,在山林寺院上课。其间为照顾弟妹和家境困难,二次辍学,四次从教。1946年8月,他从浙江大学龙泉分校化学系转入药学系学习。
由于记性好,有悟性,池先生读书並不感到是负担,课外兴趣广泛。他喜欢读古典小说,如《三国演义》、《西游记》、《水浒》等,对林冲、武松等个性鲜明、是非分明的人物很是崇拜。这也培养了池先生“儒雅其表,侠义在内”的性格。
1936年秋季,池先生入学初中,全班在灵石书院上课。餐厅大门上贴着一幅对联:“咬得菜根香,尚思天下有饥者,尝将胆味苦,才是世间无敌人”对池先生影响很大,也为他“矢志不渝”的求学经历打下了根基。
从此以后,无论是在浙江大学学习药理学,还是到药物所跟随著名药理学家张昌绍先生和丁光生先生两位前辈进行药理学研究,再到前苏联留学获得副博士学位,均有所反映。《神乎其经—池志强传》(中国科学技术出版社和上海交通大学出版社出版,2017年)有详细记载,不再赘述。

求真

池先生的求真经历,可谓使命担当。
自读中学起,池先生在思想上追求进步,在行动上为国奔波。抗战胜利后,池先生就读的浙江大学龙泉分校迁回杭州。池先生龙泉分校的好友、地下党负责人之一谷超豪院士此时已是浙大学生自治会代表会秘书,在浙大领导学生运动。池先生从不满国民党统治现状、景仰共产党的朴素感情出发,也加入学生运动的洪流中,先后参加了三次重要的学生罢课、游行示威活动。
池先生的二姐池志立女士是他革命的第一个引路人,池先生曾在自传中写道:“二姐早年参加革命,使我对党有很大的敬仰”。池志立女士是著名音乐家,很早就加入中国共产党。1945年,日本投降后,她在党组织安排下决定奔赴延安。临行前,她到杭州与池先生告别,也动员池先生与她一起去延安。因庶母病故,要照顾弟妹,池先生留在杭州继续完成学业。1949年1月,经谷超豪先生介绍,池先生加入地下党。1949年,杭州解放前夕,池先生参加浙大校长竺可桢倡议的护校行动,他连续几天坚守岗位,不敢睡觉,直到杭州解放。
这些经历,培养了池先生优秀的领导能力,无论是在留苏期间任中国留学生党总支书记,还是担任中国科学院上海药物所副所长、上海分院副院长,均有出色的工作业绩。

求索

池先生的求索经历,可谓自强不息。
1953年7月,池先生调入中国科学院上海药物研究所后,立即投入到血吸虫防治药物研究工作。他“工作抢先,荣誉让后”,成为科研团队学习的表率。在苏联留学期间,获得“优等生”称号。三年后,他的副博士论文证明由上海药物所梁猷毅先生、丁光生先生和谢毓元先生等研制的二巯基丁二酸钠,较苏联合成的二巯基丙基磺酸钠,对血吸虫病治疗锑剂吐酒石的治疗指数高一倍,这让导师“刮目相看”。
1957年,池志强(右)在列宁格拉与导师卡拉西克(中)、秦伯益(左)一起合影
自苏联学成归国后,他长期担任上海药物所第五研究室室主任。从上世纪六十年代起,他是防护辐射损伤特种药物研究和6003国防科研大协作组的首席科学家。他努力克服“文革”的干扰,组织协调参事的七个单位、近百人研究队伍,团结奋进,出色完成了任务。先后获得上海市重大科技成果奖、全国科学大会奖和国防科工委重大成果二等奖,他本人获得献身国防科技事业荣誉证书。
从上世纪七十年代起,他注重军民结合,开创了强效镇痛剂和神经受体研究新方向,是国内最早开展阿片受体及其亚型高选择性配体研究,并取得突出成就的科学家。他发现羟甲芬太尼为阿片受体选择性配体,他独创设计并系统研究了3-甲基芬太尼衍生物,从中找到一个作用极强的强效镇痛剂羟甲芬太尼(ohmefentanyl, OMF),镇痛强度为吗啡的6300倍,是一个高选择性、高亲和力的μ受体激动剂,该研究成果得到国际同行承认,获中国科学院科技进步二等奖和国家自然科学二等奖。
他领导团队定向合成了8个羟甲芬太尼的异构体,系统比较了8个异构体的药理特性,其中以F-9204的作用最强,是吗啡的6182倍;发现F-9204及 F-9202二个异构体是目前国际上选择性最高的μ受体激动剂,它们对μ受体结合亲和力和δ受体结合亲和力之比可达2万多倍。此结果曾受到美国国立健康研究院药物滥用研究所同行的质疑,但在事实面前,国外科学家心悦诚服地向池先生翘起了大拇指。
 
在上述研究基础上,池先生实验室又对8个羟甲芬太尼立体异构体进行结构修饰,合成了一批衍生物。发现对氟羟甲芬太尼(FKMF)是一类具有临床潜能的长效镇痛剂;发现对氟羟甲芬太尼(FOMF)镇痛效能比吗啡强8786倍,是继羟甲芬太尼之后又一个超级镇痛剂。
 
在羟甲芬太尼与μ阿片受体结合位点的研究方面,我们与池先生开展了深入了合作,先后合带了3名博士研究生,合作发表5篇论文。池先生一直想测定阿片受体等G蛋白偶联受体(GPCR)的晶体结构,悉心指导研究生纯化μ阿片受体获得成功。
然而,由于当年蛋白表达和纯化技术的限制,在膜蛋白晶体结构测定方面更没有经验积累(当时中国没有测定过一个膜蛋白的三维结构),GPCR晶体结构测定工作暂告停止。
为了阐明μ阿片受体三维结构,在未获得足够蛋白的情况下,池先生与陈凯先院士实验室合作,采用计算机模拟构建了μ阿片受体三维结构,在国际上首先发表了有关文章,同时还预测了羟甲芬太尼与μ阿片受体可能结合位点,经美国同行验证,证明羟甲芬太尼与μ阿片受体结合位点中三个氨基酸残基具有重要作用。
为了制备足够数量的μ受体蛋白,池先生研究建立μ阿片受体的高表达系统,采用Sf9昆虫细胞为表达系统取得进展。在此过程中,首次发现人μ阿片受体存在二聚体结构,并深入研究了同源二聚体的内吞及循环机制,成为引领二聚体研究之先驱。有关研究成果应邀在32届国际麻醉品学术会议上作大会报告。是年,他已经八十岁高龄。这也充分体现了在科研求索方面,池先生自强不息的精神。
2002年夏,池先生在岳阳路老药物所5号楼的办公室里,与蒋华良有过一次约2小时的长谈,主要交流药物所神经药理学后继无人,需要加强。同时,又一次谈及他测定GPCR三维结构的设想,希望今后能有年轻人来完成,他说了一句话,深深地打动了蒋华良:“我死之前,一定要看到药物所自己测定的GPCR三维结构。
可以告慰池先生的是,他的这一目标确实在他有生之年实现了,药物所通过建平台、引人才,在GPCR三维结构测定、功能研究和靶向GPCR的药物研发方面,取得了令人瞩目的成果。
先生已逝,音容笑貌犹在。我们后辈,定不忘先生嘱托,为药物所的发展,为中国药学事业的发展,贡献自己的绵薄之力。明天,不能为先生送行,写一幅挽联,以表哀思。

“矢志不渝药海求索报国家,自强不息神乎其经育后人。”

蒋华良,陈凯先
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