文献解读:胶质瘤在单细胞分辨率和跨基因亚克隆上的致癌和发育程序

摘要
具有组蛋白H3裂解27-甲硫氨酸突变的胶质瘤(H3K27M-胶质瘤)主要发生在幼儿中枢神经系统的中线,提示在肿瘤发生中遗传学和细胞环境的协同作用。虽然H3K27M-胶质瘤的遗传学特征很好,但它们的细胞结构仍未被绘制出来。
研究结果
 
图1
 
图1:用scRNA-seq方法鉴定H3K27Mglioma的特性。
 

(A)来自6个H3K27Mglioma样本(颜色条)的2458个单细胞(行、列)的表达谱之间的成对相关性。两组非恶性细胞被标记为“NM”。

(B)小胶质细胞和少突胶质细胞特征的富集评分。

(C)推断的CNV剖面。黑色表示存在CNV(图。S4)。

(D)基因突变。(上)H3K27M;(下)每个样本通过WGS/WES鉴定的所有其他突变。黑线表示至少识别出一个突变基因(图2)。

图2
 
图2:H3K27M-胶质瘤的瘤内异质性。 

(A和B)针对组合表达程序P1、P2和P3[(A),行]或在P1、P2和P3(8)的低表达细胞中优先表达的19个基因[(B),P4],在前30个基因的2259个恶性肿瘤细胞(列)上的相对表达(颜色条)。

(C)2259个恶性细胞(点)中每一个的谱系(x轴)和茎干(y轴)分数的曲线图。红点表示细胞周期程序得分为正。

(D)H3K27M胶质瘤的星形细胞样(APOE)、OPC样(PDGFRA)和增殖(Ki-67)标记的原位RNA杂交。箭头突出显示共表达PDGFRA和Ki-67的细胞。

 
图3
 
图3:H3K27M-胶质瘤和IDH-突变型胶质瘤的细胞层次。 

(A,C,E)来自H3K27M,IDH-A和IDH-O的恶性细胞(点)对H3K27M胶质瘤(x轴)和IDH突变胶质瘤(y轴)的(A)AC样、(C)OC样和(E)干样征象进行评分。相关值位于右下角象限。

(B,D,和F)在(B)AC样细胞,(D)OC样细胞和(F)干细胞样细胞中的相对表达,这些基因在各自的细胞亚群(8)中优先表达,基因被排序到H3K27M和IDH突变胶质瘤共同的基因中,或者是任何一种肿瘤类型所特有的基因。

(G)在非恶性少突胶质细胞、OPC和NPC中(共同的)或针对H3K27M和IDH突变的胶质瘤共享的OC样和干样基因的相对表达(色条)(5)。

(H)每个胶质瘤样本中周期细胞(x轴)和未分化细胞(y轴)的百分比,以类型和分级表示。

(I)CNV、(J)单倍型频率和(K)用WGS(柱)从BCH869推断的单个恶性细胞(行)识别的选定基因中的点突变。虚线表示基于CNV和单倍型图谱的四个亚克隆。

(L)为BCH869检测到的单个亚克隆的推断系统发育树(8)。圆圈大小表示亚克隆中细胞的相对数量。遗传事件在其第一次检测到的推断点处被指示。

(M)对于BCH869亚克隆1或亚克隆2和3的组合,分类为OPC-、AC-或OC-样状态的恶性肿瘤细胞的相对数量。

 
图4
 
图4:匹配的H3K27M-胶质瘤患者样本、PDX和肿瘤BCH869培养模型的单细胞比较。
 

(A)通过分层聚类在每个样本内按样本类型排序的单元格(图2)。

(B)热图显示了图2和(8)中描述的细胞周期和谱系程序(P1至P4)的前30个基因的表达,细胞排序如(A)所示。

(C)(左)注射200,000个BCH869细胞后22周进行三维重建的小鼠脑磁共振成像(MRI)。(右)MRI肿瘤体积(8例)。**经配对、双尾学生t检验,P<0.01。错误条指示SEM。

(D)热图显示每个成对比较的样本类型之间差异表达基因的表达。单元格的顺序如(A)所示。(右)每个样本类型的平均表达式。

(E)H3K27M-胶质瘤细胞构筑模型(右)与正常发育模型(左)比较。

结论
 
我们的研究描述了H3K27M-胶质瘤在单细胞分辨率和跨基因亚克隆上的致癌和发育程序,提出了这种疾病的潜在治疗靶点。
 
DOI:10.1126/science.aao4750
 
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[2].K. Funato, T. Major, P. W. Lewis, C. D. Allis, V. Tabar, Science 346, 1529–1533 (2014).

[3].P. W. Lewis et al., Science 340, 857–861 (2013).

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