文献解读:胸腔肿瘤与节律基因

今天跟大家文献解读的是发表在Aging (Albany NY). (IF: 5.515) 杂志的一篇文章,这是一篇关于昼夜节律相关基因与胸腔肿瘤的肿瘤微环境的研究

Circadian clock associates with tumor microenvironment in thoracic cancers

昼夜节律基因与胸腔肿瘤的肿瘤微环境有关

应用昼夜节律进行癌症治疗,是根据特定时间进行用药,以达到最佳疗效。已有研究描述了生物钟对肿瘤发生和免疫细胞的影响。本工作使用多组学数据,系统地描述了生物钟相关基因在胸腔肿瘤(肺腺癌,肺鳞状细胞癌和食管癌)中的作用。结果发现,在肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)中,昼夜节律基因在表观遗传学上发生改变,但在食管癌(ESCA)中却没有显著变化。进一步癌症基因的功能分析发现,昼夜节律相关基因与凋亡和细胞周期高度相关,例如基因RORAPER2。研究结果表明CD4CD8 T细胞在LUADLUSC与核心节律基因相关。

 

结果

1. 在胸癌和正常组织中定义核心生物钟基因

作者为了研究昼夜节律基因在肿瘤中的作用,首先根据已有文献选择的核心昼夜节律基因,包括CLOCK,BMAL1CRY1CRY2NR1D1PER1PER2PER3RORA。在GTEX数据库发现PER1, NR1D1CRY2食管和肺正常组织中高表达(附图1)。在RNA-seq数据集中观测这些基因的表达,发现确实具有节律性变化(图1A肿瘤和正常组织中,昼夜节律基因的甲基化状态显著差异,但是在ESCA不显著1B计算基因甲基化和基因表达相关性,发现基因的甲基化LUADLUSC昼夜节律基因显著负相关。

 附图1. 昼夜节律基因在GTEX数据集中的表达

图1 昼夜节律基因的表达

 

2. 昼夜节律基因与癌症hallmark有关

为了评估昼夜节律对胸癌患者的潜在影响,分析了不同癌症中TSC/mTOR, RTK, RAS/MAPK, PI3K/AKT, Hormone ER, Hormone AR, EMT, DNA Damage Response, Cell Cycle, and Apoptosis pathways10与癌症hallmark相关通路的激活状态。发现昼夜节律基因与和癌症hallmark相关通路相关,尤其是在LUAD(图2A)。在凋亡apoptosis通路中基因CRY2, PER2RORA发挥着关键的作用(图2B)。

 2 昼夜节律相关基因影响癌症hallmark相关通路

 

3. 昼夜节律基因的临床关联

通过生存分析发现高表达RORACRY2LUAD病人中有着较好的预后(3A, B. 文章中为Figure 2A, B推测可能是书写错误)ESCA病人中高表达PER1的病人有着较好的预后(图3C. 文章中为Figure 2C计算CTRP数据库的药物反应AUC与基因表达的相关性,发现基因表达与药物反应存在显著相关性(3D),昼夜节律基因CLOCKCRY1与耐药性正相关即高表达药物反应AUC更高,即耐药

 3 昼夜节律基因与临床关联

 

4. 昼夜节律与肺癌的免疫浸润有关

使用TIMER方法评估不同样本的CD8 T细胞CD4 T细胞的浸润水平,并计算昼夜节律基因与免疫浸润水平的相关性,发现LUAD病人中,昼夜节律基因(ARNTLCLOCK)表达水平和CD8 T细胞免疫浸润水平显著相关(图4 A。在LUSC病人中,昼夜节律基因(CRY2PER1)表达水平和CD4 T细胞免疫浸润水平显著相关(图4 B)。且与免疫相关的基因CD8APD-L1的表达具有节律性(图4 C, D)。

 4 昼夜节律基因与免疫浸润相关

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