阿尔茨海默氏症病人脑脊液中存在克隆扩增的CD8+T细胞

神经炎症是阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease,简称AD)的重要病理性指标之一【1】。目前,这一领域主要的工作集中在AD与固有免疫之间的关系,而AD与获得性免疫的关系却仍旧知之甚少【2】。大脑淋巴系统(lymphatic system)可以将脑脊液 (cerebrospinal fluid,简称CSF)中的免疫细胞输送到颈深淋巴结(deep cervical lymph nodes)【3】,使得外周T细胞可以与大脑中的抗原相遇并发生应答,但是,AD病人持续发生的神经炎症是否与T细胞进入大脑有关,仍旧不得而知。

T细胞受体(T cell receptor,简称TCR)与递呈抗原之间的相互作用是获得性免疫应答的核心反应。当T细胞遭遇并识别出同源抗原(cognate antigen)后,这一T细胞就会发生克隆扩增【4】。TCR序列极具多样性,并且,每个T细胞都有特异的TCR序列,因此,当发现两个或两个以上T细胞含有相同的TCR,则说明这一T细胞发生了克隆扩增【5】。目前,尽管已有不少工作指出AD病人中外周T细胞的分布,功能和细胞因子分泌等方面的变化,但是,何种抗原导致这些变化仍旧没有定论。

2020年1月8日,美国斯坦福大学的Mark M DavisTony Wyss-Coray团队 在Nature杂志上发表题为Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease的文章,发现AD病人的脑脊液中存在克隆扩增的CD8+T细胞。

 

作者通过AD病人和轻微认知障碍病人(mild cognitive impairment,简称MCI外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,简称PBMC)的质谱检测,免疫细胞标志检测和聚类计算算法(spanning-tree progression analysis of density-normalized events,简称SPADE),发现MCI和AD病人CD8+T细胞水平较之健康人群有所上升,并且,这部分细胞可以定义为CD3+CD8+CD27 效应记忆性CD45RA+ T细胞(CD8+effector memory CD45RA+ T cells,简称TEMRA。这群细胞的主要功能是分泌炎性因子和细胞毒性细胞因子。有趣的是,作者还进一步发现这群细胞的水平与MCI和AD病人的认知水平呈现负相关,而无论是中枢记忆性T细胞T (central memory,简称TCM还是效应记忆性T细胞(T effector memory,简称TEM,其水平与病人的认知水平呈正相关。

 

接下来,作者研究AD病人大脑中是否也存在CD8+T细胞。作者通过免疫组织化学的方法发现,在AD病人大脑海马中存在大脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopathy,简称CAA)的区域,血管周隙(perivascular space of blood vessels)含有大量的血管外CD8+T细胞。另外,作者还检测到高水平的CD3+CD8+T细胞。与此同时,作者还发现,CD8+ T 细胞与神经元突起(neuronal processes)很可能存在相互作用,表现为CD8+T细胞定位于海马MAP2+神经元突起区域(二型微管相关蛋白,microtubule associated protein 2,简称MAP2+)

因为TEMRA细胞与免疫记忆(Immunological memory)密切相关,所以,作者接下来通过单细胞测序技术检测,在健康人群,AD病人和帕金森病病人(Parkinson’s disease,简称PD)的脑脊液中是否存在克隆扩增的T细胞。作者发现,一位AD病人44%的CD8+T细胞均经由克隆扩增而来,并且,这群细胞是CD8+CD45RA+CD27 TEMRA细胞。这些结果首次证实脑脊液中存在CD8+T细胞,并且这群细胞与神经退行性疾病相关。

 

最后,作者确定了在MCI和AD病人的脑脊液中,是何种抗原诱导了 CD8+ TEMRA细胞的克隆扩增。作者发现,MCI和AD病人都含有同一段 TCRαβ克隆序列CASSLGQAYEQYF,并且,这段序列被报道是特异性针对一种疱疹病毒EBV(Epstein–Barr virus),抗原名为Herpesviridae Epstein–Barr nuclear antigen 3,简称EBNA3A【6】

 

综上所述,这份工作通过多种方法,研究和分析了阿尔茨海默氏症病人的外周和中枢获得性免疫应答的变化。首先,通过质谱的方法,发现AD病人外周血中CD8+效应记忆性CD45RA+ T细胞TEMRA水平有所上升,并且,CD8+ TEMRA 细胞水平与病人的认知水平呈现负相关。其次,通过单细胞测序技术,作者发现在AD病人的脑脊液中,存在克隆扩增的CD8+ TEMRA细胞。最后,作者证实,在脑脊液中,导致这群细胞发生克隆的是来自EBV的抗原。这些结果显示了AD病人外周血和脑脊液中的获得性免疫应答变化,并且确定了在神经退行性疾病病人大脑鞘内间隙(intrathecal space of brains )存在抗原特异性克隆扩增的CD8+T细胞,这也是这份工作的亮点所在。

原文链接
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1895-7

 

1. Ransohoff, R. M. How neuroinflammation contributes to neurodegeneration. Science 353, 777–783 (2016).

2. Lindestam Arlehamn, C. S., Garretti, F., Sulzer, D. & Sette, A. Roles for the adaptive immune system in Parkinson’s and Alzheimer’s diseases. Curr. Opin. Immunol. 59, 115–120 (2019).

3. Louveau, A. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337–341 (2015).

4. Sallusto, F., Lenig, D., Förster, R., Lipp, M. & Lanzavecchia, A. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions. Nature 401, 708–712 (1999).

5. Han, A., Glanville, J., Hansmann, L. & Davis, M. M. Linking T-cell receptor sequence to functional phenotype at the single-cell level. Nat. Biotechnol. 32, 684–692 (2014).

6. Argaet, V. P. et al. Dominant selection of an invariant T cell antigen receptor in response to persistent infection by Epstein–Barr virus. J. Exp. Med. 180, 2335–2340 (1994).

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