影响阿尔茨海默症致病进程新机制——NLRP3炎症小体介导对tau蛋白的调控

阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)是影响人类生存和发展的重大疾病之一,其病征表现为老化斑plaques中β 淀粉样肽(amyloid-β ,简称的聚集和神经纤维缠结中tau蛋白的高度磷酸化这两方面。这些病症最终会导致神经炎症,认知功能障碍和神经退行性疾病的发生【1】NLRP3炎症小体(inflammasome)是由NLRP3,ASC和caspase-1三种蛋白装配构成的多聚蛋白复合物。
 
小胶质细胞(Microglia)内含有NLRP3炎症小体全部组件,其活化后可以增强caspase-1的活性,将下游的炎症因子IL-1β(interleukin-1β )由前体剪切为成熟态,并释放到胞外,引发炎症【2】。有报道指出,Aβ可以活化炎症小体,并且,对于生长了淀粉样老年斑的小鼠和阿尔茨海默氏症病人,其caspase-1的剪切活性大幅提高【3,4】,而在阿尔茨海默氏症模型小鼠(APP/PS1小鼠)中,敲除NLRP3炎症小体的组分ASC或者NLRP3,淀粉样老年斑的生长得到了有效缓解。这些结果从体内和体外两方面建立了Aβ与NLRP3炎症小体的联系。但是,阿尔茨海默症的另一重要病症tau蛋白,与NLRP3炎症小体是否也存在直接关系呢?
 
2019年11月21日,来自德国University Hospital of Bonn的Michael Heneka研究组在Nature杂志上发表长文文章NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology,发现tau蛋白也可以活化NLRP3炎症小体,而NLRP3炎症小体功能的缺失可以显著缓解tau蛋白的高度磷酸化,这二者之间相互作用,从而影响阿尔茨海默症的致病进程。
 
 
tau蛋白沉积(intracellular tau deposits)并不是阿尔茨海默症的主要病理特征【6】。为了更加精准地研究NLRP3炎症小体与tau蛋白疾病之间的关系,作者选取了额颞痴呆(frontotemporal dementia,简称FTD病人大脑皮层(Cortex)样本作为研究对象。罹患FTD的病人具有典型的tau蛋白疾病特征,并同样伴随有神经炎症和认知功能障碍。作者发现,较之健康人群,FTD病人的大脑皮层中,剪切成熟状态的caspase-1,IL-1β 和ASC表达水平都有了显著的升高,而这些都是NLRP3炎症小体活化的标志。小鼠中同样存在类似的现象。作者采用Tau22小鼠作为研究对象。这种小鼠表达有突变状态的人类tau蛋白,会随着月龄的增长而罹患tau蛋白疾病【7】。作者发现,与3个月月龄的Tau22小鼠相比,11个月月龄小鼠的大脑样本中,成熟态caspase-1和ASC水平更高,NLRP3炎症小体活化程度也更高。另外,与野生型小鼠相比,Tau22小鼠大脑中成熟态的caspase-1和IL-1β 水平更高,并且发现了因NLRP3炎症小体活化而释放出胞外的ASC斑块(ASCspecks)。综合上述人类和小鼠样本结果,作者证实,罹患tau蛋白疾病,NLRP3炎症小体发生活化。
 
为了研究NLRP3炎症小体与tau疾病进程之间的关系,作者在Tau22小鼠中分别敲除ASC和NLRP3,构建了Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−这两种小鼠。作者发现,与大龄Tau22对照小鼠相比,Tau22/Asc−/− 和Tau22/Nlrp3−/−小鼠,大脑海马体(hippocampus)的tau蛋白过度磷酸化水平,tau蛋白的沉积和错误折叠水平,都有了明显缓解。并且,其空间认知水平也有了明显提高【7】。这些结果都说明,NLRP3炎症小体功能的缺失,可以在一定程度上缓解tau疾病进程。
 
接下来,作者研究NLRP3炎症小体影响tau蛋白的分子机制。tau蛋白的磷酸化受多种激酶和PP2A磷酸酶所调控【8】。作者发现,Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−这两种小鼠的海马样本中,非活化状态的磷酸酶PP2A和其抑制因子PME-1水平都发生下降,而活化状态的激酶GSK-3β和CaMKII水平下降。而磷酸酶活性增强和激酶水平降低,很有可能是其tau蛋白高度磷酸化水平降低的原因。另外,作者在体外进一步确定了这一现象。作者将来自野生,Asc−/− 和Nlrp3−/−小鼠的小胶质细胞细胞与海马神经细胞共培养,发现,与Asc−/− 和Nlrp3−/−小鼠相比,野生小鼠小胶质细胞tau蛋白发生明显磷酸化现象,tau蛋白水平和活化状态的CaMKII水平都明显升高。这些结果说明,NLRP3炎症小体可以通过调节激酶和磷酸酶水平和活性,影响tau蛋白。
 
最后,作者探讨了NLRP炎症小体与tau蛋白在阿尔茨海默症致病进程之中的作用。纵观阿尔茨海默症的两种病症,老年斑中Aβ 聚集往往先于tau蛋白病变发生而发生,而且,在小鼠大脑中注射Aβ 或者富含Aβ 的大脑勻浆可以导致tau蛋白疾病【9,10】。作者在Tau22,Tau22/Asc−/− 和Tau22/Nlrp3−/−小鼠大脑海马中分布注射野生和APP/PS1小鼠的大脑匀浆,发现APP/PS1小鼠的大脑匀浆只可以导致Tau22小鼠tau蛋白的高度磷酸化,而Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−小鼠tau蛋白磷酸化水平正常。这些结果说明,NLRP3炎症小体参与Aβ所诱导的Tau蛋白病变。
 
总之,作者先由人类和小鼠的样本着手,发现tau蛋白疾病伴随着NLRP3炎症小体活化这一现象。接下来采用小鼠体内和体外试验相结合的方法,确定NLRP3炎症小体可以通过影响磷酸酶和激酶的水平和活性,从而影响tau蛋白病变水平。最后,将上述现象和机制带入阿尔茨海默症发病进程这一大环境中,进一步确定了NLRP3炎症小体在其中的重要作用。
 
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z
 
1. Ising, C. & Heneka, M. T. Functional andstructural damage of neurons by innate immune mechanisms during neurodegeneration.Cell Death Dis. 9, 120 (2018).
2. Heneka, M. T., McManus, R. M. & Latz, E.Inflammasome signalling in brain function and neurodegenerative disease. Nat.Rev. Neurosci. 19, 610–621 (2018).
3. Halle, A. et al. The NALP3 inflammasome is involvedin the innate immune response to amyloid-beta. Nat. Immunol. 9, 857–865(2008).
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5. Venegas, C. et al. Microglia-derived ASC speckscross-seed amyloid-β inAlzheimer’sdisease. Nature 552, 355–361 (2017).
6. Lewis, J. & Dickson, D. W. Propagation of taupathology: hypotheses, discoveries, and yet unresolved questions fromexperimental and human brain studies. Acta Neuropathol. 131,27–48 (2016).
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