阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s disease）是影响人类生存和发展的重大疾病之一，其病征表现为老化斑（plaques）中β 淀粉样肽（amyloid-β ，简称Aβ ）的聚集和神经纤维缠结中tau蛋白的高度磷酸化这两方面。这些病症最终会导致神经炎症，认知功能障碍和神经退行性疾病的发生【1】。NLRP3炎症小体（inflammasome）是由NLRP3，ASC和caspase-1三种蛋白装配构成的多聚蛋白复合物。小胶质细胞（Microglia）内含有NLRP3炎症小体全部组件，其活化后可以增强caspase-1的活性，将下游的炎症因子IL-1β（interleukin-1β ）由前体剪切为成熟态，并释放到胞外，引发炎症【2】。有报道指出，Aβ可以活化炎症小体，并且，对于生长了淀粉样老年斑的小鼠和阿尔茨海默氏症病人，其caspase-1的剪切活性大幅提高【3,4】，而在阿尔茨海默氏症模型小鼠（APP/PS1小鼠）中，敲除NLRP3炎症小体的组分ASC或者NLRP3，淀粉样老年斑的生长得到了有效缓解。这些结果从体内和体外两方面建立了Aβ与NLRP3炎症小体的联系。但是，阿尔茨海默症的另一重要病症tau蛋白，与NLRP3炎症小体是否也存在直接关系呢？2019年11月21日，来自德国University Hospital of Bonn的Michael Heneka研究组在Nature杂志上发表长文文章NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology，发现tau蛋白也可以活化NLRP3炎症小体，而NLRP3炎症小体功能的缺失可以显著缓解tau蛋白的高度磷酸化，这二者之间相互作用，从而影响阿尔茨海默症的致病进程。tau蛋白沉积（intracellular tau deposits）并不是阿尔茨海默症的主要病理特征【6】。为了更加精准地研究NLRP3炎症小体与tau蛋白疾病之间的关系，作者选取了额颞痴呆（frontotemporal dementia，简称FTD）病人大脑皮层（Cortex）样本作为研究对象。罹患FTD的病人具有典型的tau蛋白疾病特征，并同样伴随有神经炎症和认知功能障碍。作者发现，较之健康人群，FTD病人的大脑皮层中，剪切成熟状态的caspase-1，IL-1β 和ASC表达水平都有了显著的升高，而这些都是NLRP3炎症小体活化的标志。小鼠中同样存在类似的现象。作者采用Tau22小鼠作为研究对象。这种小鼠表达有突变状态的人类tau蛋白，会随着月龄的增长而罹患tau蛋白疾病【7】。作者发现，与3个月月龄的Tau22小鼠相比，11个月月龄小鼠的大脑样本中，成熟态caspase-1和ASC水平更高，NLRP3炎症小体活化程度也更高。另外，与野生型小鼠相比，Tau22小鼠大脑中成熟态的caspase-1和IL-1β 水平更高，并且发现了因NLRP3炎症小体活化而释放出胞外的ASC斑块（ASCspecks）。综合上述人类和小鼠样本结果，作者证实，罹患tau蛋白疾病，NLRP3炎症小体发生活化。为了研究NLRP3炎症小体与tau疾病进程之间的关系，作者在Tau22小鼠中分别敲除ASC和NLRP3，构建了Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−这两种小鼠。作者发现，与大龄Tau22对照小鼠相比，Tau22/Asc−/− 和Tau22/Nlrp3−/−小鼠，大脑海马体（hippocampus）的tau蛋白过度磷酸化水平，tau蛋白的沉积和错误折叠水平，都有了明显缓解。并且，其空间认知水平也有了明显提高【7】。这些结果都说明，NLRP3炎症小体功能的缺失，可以在一定程度上缓解tau疾病进程。接下来，作者研究NLRP3炎症小体影响tau蛋白的分子机制。tau蛋白的磷酸化受多种激酶和PP2A磷酸酶所调控【8】。作者发现，Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−这两种小鼠的海马样本中，非活化状态的磷酸酶PP2A和其抑制因子PME-1水平都发生下降，而活化状态的激酶GSK-3β和CaMKII水平下降。而磷酸酶活性增强和激酶水平降低，很有可能是其tau蛋白高度磷酸化水平降低的原因。另外，作者在体外进一步确定了这一现象。作者将来自野生，Asc−/− 和Nlrp3−/−小鼠的小胶质细胞细胞与海马神经细胞共培养，发现，与Asc−/− 和Nlrp3−/−小鼠相比，野生小鼠小胶质细胞tau蛋白发生明显磷酸化现象，tau蛋白水平和活化状态的CaMKII水平都明显升高。这些结果说明，NLRP3炎症小体可以通过调节激酶和磷酸酶水平和活性，影响tau蛋白。最后，作者探讨了NLRP炎症小体与tau蛋白在阿尔茨海默症致病进程之中的作用。纵观阿尔茨海默症的两种病症，老年斑中Aβ 聚集往往先于tau蛋白病变发生而发生，而且，在小鼠大脑中注射Aβ 或者富含Aβ 的大脑勻浆可以导致tau蛋白疾病【9,10】。作者在Tau22，Tau22/Asc−/− 和Tau22/Nlrp3−/−小鼠大脑海马中分布注射野生和APP/PS1小鼠的大脑匀浆，发现APP/PS1小鼠的大脑匀浆只可以导致Tau22小鼠tau蛋白的高度磷酸化，而Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−小鼠tau蛋白磷酸化水平正常。这些结果说明，NLRP3炎症小体参与Aβ所诱导的Tau蛋白病变。总之，作者先由人类和小鼠的样本着手，发现tau蛋白疾病伴随着NLRP3炎症小体活化这一现象。接下来采用小鼠体内和体外试验相结合的方法，确定NLRP3炎症小体可以通过影响磷酸酶和激酶的水平和活性，从而影响tau蛋白病变水平。最后，将上述现象和机制带入阿尔茨海默症发病进程这一大环境中，进一步确定了NLRP3炎症小体在其中的重要作用。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z1. Ising, C. & Heneka, M. T. Functional andstructural damage of neurons by innate immune mechanisms during neurodegeneration.Cell Death Dis. 9, 120 (2018).2. Heneka, M. T., McManus, R. M. & Latz, E.Inflammasome signalling in brain function and neurodegenerative disease. Nat.Rev. Neurosci. 19, 610–621 (2018).3. Halle, A. et al. The NALP3 inflammasome is involvedin the innate immune response to amyloid-beta. Nat. Immunol. 9, 857–865(2008).4. Heneka, M. T. et al. NLRP3 is activated inAlzheimer’s disease and contributes topathology inAPP/PS1 mice. Nature 493, 674–678 (2013).5. Venegas, C. et al. Microglia-derived ASC speckscross-seed amyloid-β inAlzheimer’sdisease. Nature 552, 355–361 (2017).6. Lewis, J. & Dickson, D. W. Propagation of taupathology: hypotheses, discoveries, and yet unresolved questions fromexperimental and human brain studies. Acta Neuropathol. 131,27–48 (2016).7. Schindowski, K. et al. Alzheimer’s disease-like tauneuropathology leads to memorydeficits and loss of functional synapses in a novelmutated tau transgenic mouse withoutany motordeficits. Am. J. Pathol. 169, 599–616 (2006).8. Iqbal, K. et al. Tau pathology in Alzheimer diseaseand other tauopathies. Biochim.Biophys. Acta 1739, 198–210 (2005).9. G.tz, J., Chen, F., van Dorpe, J. & Nitsch, R. M.Formation of neurofibrillary tangles inP301L tau transgenic mice induced by Aβ42 fibrils. Science 293, 1491–1495 (2001).10. Bolmont, T. et al. Induction of tau pathology byintracerebral infusion of amyloid-beta-containing brain extract and byamyloid-beta deposition in APP Å~ Tau transgenic mice.Am. J. Pathol.171, 2012–2020 (2007).
