肠道菌群失调影响男性精子发生和精子活力

不孕不育是一个全球范围的威胁人口健康的医学及社会问题。据研究显示,在过去的40多年内世界范围内男性精子数目下降超过50%【1】。2010年公布的中华医学会泌尿学会和中华医学会男科学分会的调查也显示,我国成年男子精液生成量比100年前减少一半。2012年不孕不育调研发现,我国的育龄夫妇中不孕不育人群比例已从2009年的3%迅速上升到了12.5%-15%,接近于发达国家的15%-20%【2】。过往的大量研究已表明工业污染、饮食变化、生活方式等因素都在影响男性生殖健康。随着物质生活水平的提高,肥胖/高糖高脂的“西方化”饮食对男性生殖的影响引起了广泛关注,并在临床研究中得到证实【3】。在基础研究中,通过对高脂饮食(HFD)诱导的肥胖动物模型的研究,也证实了肥胖可以影响精子发生【4】,甚至可通过表观遗传(甲基化修饰等)引起F1代的代谢紊乱【5】。然而,饮食结构改变引发的不仅是身体代谢问题(高血糖、高血脂、高血压),被称为“人体第二基因组的”肠道微生物也在随之发生变化。肠道微生物作为宿主肠道的第一道屏障,在宿主的免疫调控、物质摄入等方面都发挥着不可忽视的作用。大量研究已表明,人体肠道菌群的失衡可能会导致多种慢性疾病的发展,如肥胖、癌症、炎症性肠病、糖尿病【6】和神经退行性疾病【7】,可见肠道微生态的稳定对维持机体健康有着重要意义。然而,高脂饮食所诱发的肠道菌群失衡是否会影响生殖系统仍旧是一个还未系统探索的领域。

2020年1月3日,广东工业大学生物医药学院和东部战区总医院生殖医学中心的赵子建教授、姚兵教授、李芳红教授和陈浩教授合作(论文的第一作者为广东工业大学生物医药学院丁宁博士)Gut期刊上发表文章Impairment of spermatogenesis and sperm motility by the high-fatdiet-induced dysbiosis of gut microbes,公布了“高脂肪饮食引起的肠道菌群失调会影响男性精子发生和运动”的研究成果【8】该团队首次在国际上提出高脂饮食诱导的肠道菌群失衡与精子发生缺陷存在密切联系,并提出由高脂饮食诱导的菌群失衡所引发的内毒素血症、附睾炎症是导致精子质量下降的主要原因。

为了探究高脂饮食诱导的肠道菌群失衡是否会影响男性精子质量,该团队的研究者将高脂饮食喂养的小鼠的肠道微生物移植到正常饮食小鼠体内(HFD-FMT组)(图1A)。15周后,发现小鼠的精子生成和运动能力以及生精小管内精原干细胞、精母细胞、和圆形精子都显著下降,且血液内毒素升高近2倍(图1B-E),充分说明肠道菌群失衡会对生精过程及精子活力产生影响,并伴随有内毒素血症。

图1. 高脂饮食诱导的肠菌失衡诱发内毒素血症及精子质量下降

为了进一步阐明高脂饮食诱导的肠菌失衡影响生殖功能的机理,该团队进一步研究发现,HFD肠道微生物移植到正常饮食小鼠体内后,引发了肠道T淋巴细胞和巨噬细胞的浸润及附睾促炎细胞因子的显著增加(图2)。附睾是精子发育成熟并获得潜在运动能力的场所,已有研究证实内毒素升高会引发附睾炎症并导致精子活力的下降。综上,说明高脂饮食诱导的肠菌失衡主要通过内毒素的入侵,进而诱发体内的炎症反应(附睾炎)最终导致了精子运动障碍。

图2.高脂饮食诱导的肠菌失衡诱发小肠及附睾炎症

在阐明了其机理后,该团队又对菌群移植后哪些微生物对生殖系统产生了影响这一问题进行了探究。研究者通过16S-rDNA测序,发现在属分类水平上接受正常菌群和高脂菌群移植的两组小鼠体内的菌群出现了组内聚类,在HFD-FMT体内拟杆菌属(Bacteroides)和普氏杆菌属(Prevotella)的丰富度显著增加(图3A,B),已有研究表明拟杆菌属和普氏杆菌属与内毒素水平升高有相关,因此作者怀疑拟杆菌属(Bacteroides)和普氏杆菌属(Prevotella)的丰富度显著增加是菌群移植后引发内毒素血症的原因之一。

在基础研究开展的同时,该研究团队还在临床上通过严格的纳排筛查(排除遗传及物理因素对生殖功能的干扰)收集了少弱畸精症患者/健康人的粪便、血液样本进行了研究和分析。与动物实验结果相一致的是,在人类样本中拟杆菌属(Bacteroides)和普氏杆菌属(Prevotella)的丰度与精子活力负相关,血液内毒素水平与拟杆菌属的丰度正相关(图3C,D)。说明失衡的菌群也极有可能参与了男性不孕不育疾病的发生发展。有趣的是,该团队还提到,普氏杆菌属中关注较多的一种微生物——Prevotella Copri与精子活力降低关系极密切,数据显示当Prevotella Copri含量低于3%时不会对精子质量产生影响,而当其在体内含量异常增多(>15%)时与精子活力呈显著负相关图3E,F),提示我们Prevotella Copri可能是导致精子质量下降的“杀手”细菌之一。

图3. 动物及临床研究发现影响生殖功能的潜在“杀手菌群”

作者表示,肠道菌群之间、肠道菌群与机体之间的相互作用都是复杂多样的,不单是一种或几种微生物对男性的生殖功能产生影响,很可能是某些微生物(比如,拟杆菌属和普氏杆菌属)的变化,导致肠道微生态整体的失衡及功能的紊乱,导致精子质量下降,可谓“牵一发而动全身”。

该论文成果首次在高脂饮食诱导的肠道菌群失调和男性生育能力受损之间建立了功能性联系。阐明了HFD引起的肠道菌群失调是导致精子产生和运动能力下降的主要原因之一。提示了通过恢复肠道微生物生态系统治疗男性不育症的可能性,特别是与代谢综合征相关的不育症。该研究对我国相关科学研究具有重要价值,将进一步推动和引领国际生殖系统代谢偶联的相关研究。

原文链接:
https://gut.bmj.com/content/early/2020/01/02/gutjnl-2019-319127

 

1. Levine H, Jorgensen N, Martino-A ndrade A, et al.Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regressionanalysis. Hum Reprod Update 2017;23:646–59.

2. 中国人口协会,《中国不孕不育现状调研报告》,2012

3. Belloc S, Cohen-Bacrie M, Amar E, et al.High body mass index has a deleterious effect on semen parameters exceptmorphology: results from a large cohort study. Fertil Steril 2014;102:1268–73.

4. Crean AJ, Senior AM. High-Fat diets reducemale reproductive success in animal models: a systematic review andmeta-analysis. Obes Rev 2019;20:921–33.

5. Craig JR, Jenkins TG, Carrell DT, et al.Obesity, male infertility, and the sperm epigenome. Fertil Steril 2017;107:848–59.

6. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, et al.A defined commensal Consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature 2019;565:600–5.

7. Eran B, Stavios B, Hagis S, et al. Potentialroles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature 2019;572(7770):474-480.

8. Ding N, Zhang X, Zhang X, et al.Impairment of spermatogenesis and motility by the high-fat diet induceddysbiosis of gut microbes.Gut2019, Accepted. 

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