文献解读:胆汁酸调控机体获得性免疫应答的机制

记得以前导师问实验室的人:你们觉得做科研最重要的是什么?当时大家议论纷纷,答案也是五花八门,但是导师却没有得到意想中的答案。最后,他悻悻的说:你们真是不当家不知柴米油盐贵。经费才是做科研的基础啊。
由此可见,经费对于科研来说才是重中之重,有了庞大的经费支持才能做出好的研究成果。
早些时候,笔者发现自己敬佩的青年科学家Jun R. Huh教授今年一年竟获得三个RO1项目资助,总金额高达150万美元,约合人民币1000万元。
当时笔者就预言Jun R. Huh教授这两年应该有好文章发表,这才没多久,2019年11月27日,来自哈佛医学院的Jun R. Huh教授、纽约大学医学院的Dan R. Littman教授和斯坦福大学Michael A. Fischbach教授合作在Nature上发表题为Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation的研究型论文,揭示了胆汁酸代谢调控TH17和Treg细胞分化,今天我们一起来看看这篇获得千万基金资助的文章。
研究背景
胆汁酸是由肝脏产生的一种胆固醇衍生物,主要储存在人类肠道中。肠道中的细菌能够将之转化为多种多样具有生物活性的小分子,从而调控宿主代谢、肿瘤发生和固有免疫应答。但是胆汁素以及其产生的生物活性小分子是否能够影响获得性免疫细胞的功能,比如TH17和Treg细胞,目前还不清楚。
研究结果
 
为了探究胆汁酸对T细胞分化和功能的影响,作者分别使用30个胆汁酸及其代谢产物处理Naive CD4+T细胞。结果显示,有两个胆汁酸代谢产物影响T细胞分化:3-OxoLCA减少IL-17a表达,抑制TH17细胞分化;isoalloLCA增加FOXP3表达,促进Treg细胞分化。
接下来作者分别探究这两种胆汁酸代谢产物影响T细胞分化的机制。
首先,3-OxoLCA如何抑制TH17细胞分化呢?RORγt是TH17细胞分化的重要转录因子,因此,作者探究3-OxoLCA是否影响RORγt功能。在体外纯化了RORγt蛋白,随后通过微尺度热迁移分析,作者发现3-OxoLCA能够直接结合RORγt,平衡解离常数约为1μM。
为了进一步确定这个结果,作者又用3-OxoLCA两个类似物3-oxoCA和3-oxoDCA进行测试。随后发现3-oxoCA和3-oxoDCA也能与RORγt结合,但是其结合能力远低于3-OxoLCA,抑制TH17细胞分化的能力也低于3-OxoLCA,这说明3-OxoLCA直接结合转录因子RORγt,抑制TH17细胞分化。
接下来作者探究isoalloLCA促进Treg细胞分化的机制。FOXP3是调控Treg细胞分化的重要转录因子,因此,作者猜想isoalloLCA通过诱导FOXP3表达来促进Treg细胞分化。通过荧光定量PCR检测FOXP3 mRNA表达,作者发现使用isoalloLCA处理细胞后,FOXP3 mRNA表达显著上调。
那么问题来了,isoalloLCA如何促进FOXP3 mRNA表达呢?基因的转录表达水平与增强子息息相关,先前有文章指出,FOXP3的转录表达受到三个非编码增强子(CNS1, CNS2和CNS3)调控,isoalloLCA是否通过增强子来调控FOXP3表达呢?
为了探究这个问题,作者分别构建了CNS1, CNS2和CNS3缺陷鼠,随后使用isoalloLCA处理,发现只有当CNS3缺陷后,FOXP3的转录表达显著下调,这表明isoalloLCA通过增强子CNS3促进FOXP3转录表达。
接下来作者探究isoalloLCA如何促进增强子CNS3的活性。先前有文章指出,CNS3的活性受到氧化磷酸化介导表观遗传修饰的影响。通过检测,作者发现使用isoalloLCA处理后,细胞的氧化磷酸化水平显著上升和CNS3  H3K27乙酰化修饰程度也明显增强。
总结
 
这篇文章,作者发现胆汁酸代谢产物3-OxoLCA通过直接结合转录因子RORγt来抑制TH17细胞分化;isoalloLCA通过诱导氧化磷酸化和增强子CNS3 H3K27乙酰化来促进FOXP3表达,增加Treg细胞分化。不仅揭示了胆汁酸调控机体获得性免疫应答的机制,而且还为获得性免疫系统提供新的调控策略。
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