Immunity:实验性HIV疫苗已达到一个重要的里程碑

为了减少HIV的传播,全世界的研究人员都在努力寻找一种安全有效的预防性疫苗。由于HIV的快速突变率和逃避免疫攻击的机制,使其成为疫苗设计人员极难靶向的目标。

2019年11月12日美国斯克里普斯研究所Richard T. Wyatt研究组在Immunity(IF=21.5)杂志上在线发表了题为Vaccination with Glycan-Modified HIV NFL Envelope Trimer-Liposomes Elicits Broadly Neutralizing Antibodies to Multiple Sites of Vulnerability的研究性论文,揭示实验性HIV疫苗已达到一个重要的里程碑,即该疫苗诱导的抗体能中和多种HIV毒株[1]。

01
研究亮点

去除HIV-1包膜糖蛋白(Env)中最接近CD4结合位点的N-聚糖可以提高B细胞的识别作用;

脂质体包裹的异源Env三聚体可以驱动B细胞到交叉保守的位点;

得到了一种可以中和87%广度HIV毒种的抗体。

02
研究背景

目前研制HIV疫苗的主要靶点是HIV表面的Env蛋白,通过识别Env蛋白产生的抗体在临床可以中和多种HIV的毒种。因此设计具有HIV表面Env蛋白结构的物质是得到HIV疫苗非常重要的方式。研究者在既往研究中已获得类似的三聚体(NFL)。

但在动物模型中使用这类三聚体进行基础-加强时产生的抗体并不具有识别交叉保守位点的特点,所以作者希望继续根据这些交叉保守位点优化三聚体得到广泛有效的疫苗。并且将这类的三聚体通过脂质体的方式免疫可以更好地将蛋白被B细胞识别。

HIV大多数的交叉保守位点都被N-多聚糖包裹,其中包括受体CD4结合位点(病毒进入和复制必须的位点)和Furin 识别位点。

03
研究结果

在之前的研究中作者已得到多种三聚体(16055,BG505,JRFL,001428和ZM197M),而在16055中删除四个糖基化位点(即N276,N301,N360,N463)可在增强受体CD4结合位点被识别能力的同时保持三聚体的稳定性和完整性,并导致更大的中和反应。所以作者选择16055 ΔGly4作为基础免疫的免疫原,增强免疫使用了其他的三聚体,然后通过48周的免疫实验得到抗体。

结果显示不同三聚体组合免疫产生的抗体可以针对多种临床HIV病毒发生交叉中和的作用。

并且在C组中的兔子C3在第五次和第六次加强后产生的抗体效力高,可抗多种HIV病毒。

为了检测兔子C3产生的IgG是否针对于受体CD4结合位点,作者分别使用野生型、受体CD4结合位点敲除的HIV突变体与兔子C3产生的IgG进行差异吸附试验。结果证明IgG的中和作用是针对受体CD4结合位点的。

接下来作者在兔子C3收集的血样中筛选出两个单克隆抗体(E70和1C2)。进一步的试验主要是对E70和1C2中和病毒广度,特异性和结构的分析。E70中和了除JRFL和001428外的所有用于Env三聚体脂质体免疫原的病毒株,并且对受体CD4位点具有结合特异性。

单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM)成像得到的高分辨率结构进一步证实了E70与受体CD4位点的结合,并且病毒受体CD4结合位点N234的D1臂为E70提供了主要的锚定位点。

另一种交叉中和抗体1C2针对40种病毒分析表明只具有中等效力,但广度比E70大可以中和85%的病毒。单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM)成像的结果显示1C2锚定的是Furin 识别位点gp120:gp41界面。

通过在兔子模型中注射构造的HIV疫苗诱导出靶向多个病毒抗原位点的广谱中和抗体,这为HIV疫苗的研究提供了很好的指导作用。这一发现至关重要,如果以正确的方式接种HIV病毒疫苗,可实现将bNAb诱导到病毒上多个位点的目标。

该研究团队表示,将继续在小型动物模型中试验并改进其疫苗策略,希望最终在猴子和人体中对疫苗效果进行测试。

参考文献

[1] Dubrovskaya V, Tran K, Ozorowski G, et al. Vaccination with Glycan-Modified HIV NFL Envelope Trimer-Liposomes Elicits Broadly Neutralizing Antibodies to Multiple Sites of Vulnerability[J]. Immunity, 2019, 51(5): 915-929.

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