文献解读:m6A修饰可能和AML疾病的发生发展相关

近两年,科学家们首次发现了一种可逆性的RNA甲基化—m6Am6A是真核生物mRNA中最常见的修饰[1]m6A修饰能调控基因表达、蛋白质的转录和mRNA的可变剪切[2,3]目前,研究人员已经发现了m6A修饰过程中所需要有用到的酶:包括“writers”METTL3METTL14),“readers”YTHDF1YTHDF2)以及“erasers”FTOALKBH5)。但是,目前缺乏m6A在人类癌症发生发展过程中的研究。

Chau-To Kwok等人通过整合TCGA数据库中的急性髓性白血病的拷贝数以及突变数据,进一步去刻画当m6A修饰过程中所需要有用到的酶发生突变和拷贝数改变时,这些基因的异常是否与AML疾病的的临床和分子层面的特征相关,从而分析由于m6A异常和AML疾病的关系。Chau-ToKwok发现,m6A修饰酶发生突变或拷贝数变化对应的AML病人预后较差,同时,TP53突变特征与m6A调控基因发生基因组学改变存在一定的关系。在同时结合TP53突变特征、其他临床特征(如ageWBCDNMT3A等)构建多因素cox回归模型时,m6A调控基因不能作为独立的预后因子;而在不结合TP53突变特征,只结合其他临床特征(如ageWBCDNMT3A等)构建多因素cox回归模型时,m6A调控基因可以作为独立的预后因子。

 

2. 材料和方法

(1)数据:TCGA数据库中AML拷贝数以及突变数据(如Table1所示);

(2)通过文献检索得到m6A修饰过程中所需要有用到的酶:包括“writers”(METTL3和METTL14),“readers”(YTHDF1和YTHDF2)以及“erasers”(FTO和ALKBH5);

(3)生存分析:log-rank检验。

(4)相关性分析:fisher精确检验。

(5)判断作为独立预后因子:通过构建多因素cox回归模型。

3. 结果展示

(1)通过K-M分析方法去观察m6A调控基因发生突变或者拷贝数变化对样本的生存影响,从OS和EFS的角度(如Fig1a,1b,1c),发现m6A调控基因如果发生突变或者拷贝数改变的病人样本组生存更差。

Fig 1. 刻画m6A修饰发生基因组学上的改变对于AML的影响

(2)TP53突变特征与m6A调控基因发生基因组学改变之间的关系:从Table1中,我们可以观察到TP53突变特征在有m6A调控基因发生突变组/拷贝数改变病人中病人样本数要多一些,进一步将TP53突变特征拿出来研究,如Fig1b所示,发现在考虑TP53突变时,将样本的age、WBC、DNMT3A以及Cytogeneticrisk临床特征和m6A调控基因发生基因组学改变的特征结合构建多因素cox回归模型,发现m6A调控基因发生基因组学特征与否无法作为独立的预后因素(OS:p = 0.75;EFS:p= 0.554);相反,在不考虑TP53突变特征时,结合样本的age、WBC、DNMT3A以及Cytogeneticrisk临床特征和m6A调控基因发生基因组学改变的特征去构建的多因素cox回归模型中,m6A调控基因发生基因组学特征可以作为独立的预后因素(OS:p = 0.018;EFS:p= 0.017)。

 

4. 结论:

(1)鉴于m6A调控功能的广泛性,m6A修饰可能和AML疾病的发生发展相关;

(2)TP53突变特征与m6A调控基因发生基因组学改变存在一定的关系;

(3)这篇文章是第一篇探索m6A修饰发生基因组学上的改变对AML生存的影响以及分析m6A修饰发生基因组学上的改变相关的临床特征。

(4)在AML中,后续的研究可以对m6A修饰与TP53信号通路之间的关系进一步刻画。

 

参考文献:

1.LiuN, Pan T. N6-methyladenosine-encoded epitranscriptomics. Nat Struct Mol Biol.2016;23:98–102.

2.DominissiniD, Moshitch-Moshkovitz S, Schwartz S, Salmon-Divon M, Ungar

3.L,Osenberg S, Cesarkas K, Jacob-Hirsch J, Amariglio N, Kupiec M, Sorek R, RechaviG. Topology of the human and mouse m6A RNA methylomes revealed by m6A-seq.Nature. 2012;485:201–6.

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