Nature:微生物组学揭示真菌促进胰腺癌的发生!

微生物组学这一两年已经成为了科研新热点,重磅研究不断出炉。已有研究发现,细菌性的营养不良会伴随着结肠癌和肝癌等恶性肿瘤的发生发展,并且最近发现其与胰腺导管腺癌(PDA)的发病机理有关【1】。目前的肠道微生物组学研究的主要集中在细菌这种原核生物身上,但对真菌这种真核生物的关注相对少了很多,因此并不清楚真菌在肿瘤发生发展过程扮演了什么角色。纽约大学医学院研究人员对此产生了兴趣,在《Nature》杂志上发表了一篇letter(话说Nature出版社在它发行150周年之际表示要对杂志进行改版,改版后取消letter形式的论文了,只搞Article)报道了真菌也是个搞事情的家伙,居然会促进胰腺癌!

首先,研究人员通过ITS测序方法(internal transcribed spacer,即真菌核糖体基因转录间隔区测序,非常适合真菌鉴定)发现胰腺癌组织内的真菌比正常胰腺组织中要多!而且还不止一点点,是高出大约3000倍!

这些真菌是从哪里来呢?考虑到小肠和胰胆管之间可通过Oddi括约肌直接沟通,作者于是猜想这些真菌可能来自肠道,将绿色荧光蛋白(GFP)标记的酿酒酵母菌引入小鼠肠道,30分钟后竟然在胰腺组织中检测到同样的菌株!!这速度着实令人惊讶。

使用胰腺癌模型KC小鼠和野生对照小鼠,PCA(Principal Component Analysis,主成分分析)和α多样性分析表明,胰腺癌肿瘤的真菌组的组成与肠道或正常胰腺的组成有着明显的不同。

通过具体的谱系分析发现胰腺癌肿瘤真菌群落中的马拉色菌明显比肠道菌中要高很多。

研究人员在小鼠模型中发现随着时间的进展,肿瘤组织和正常组织中的真菌谱系差异会越来越大。

使用两性霉素B清除真菌可以显著抑制KC小鼠的胰腺癌组织生长,效果不错。

使用化疗药物吉西他滨也可以显著缩小小鼠的肿瘤组织,而联合化疗药物与两性霉素B时的抗肿瘤效果会比单用其中一种药物的效果要来得更显著。

相反,如果定植马拉色菌时,肿瘤组织的生长则会明显加速,定植其他菌属则不会有明显的变化,说明马拉色菌属就是其中的罪犯!

如果各位对本科所学的免疫学有一点记忆的话,应该还记得补体激活途径中有一条叫做“甘露糖结合凝集素(MBL)激活途径”。MBL是一种结合甘露糖的凝集素,可识别真菌病原体并激活补体级联的凝集素途径。

(图源网络)

TCGA的数据表明MBL的表达与PDA患者的存活率降低有关。于是作者假设真菌促进肿瘤发生发展是通过激活MBL途径,并且用敲出了MBL的小鼠进行实验。HE染色、三色染色、纤维化、腺泡区和肿瘤重量这几个指标的数据表明,敲除了MBL后真菌促进肿瘤的作用明显被抑制了。

敲除MBL的小鼠的生存期也显著延长了。敲除C3也会有一定的效果,小鼠的体积增长也会没那么快,相反如果注射C3给小鼠,那肿瘤生长速度就要提高了!

干扰敲降C3aR后,肿瘤体积相比对照组就明显减小了。而如果已经敲除了C3,再联合两性霉素并不能提高效果,因为单单只敲除C3就已经可以达到非常显著的效果了。

总结全文,研究人员通过测序的方法发现真菌在胰腺癌里含量发生异常,其中马拉色菌尤为突出,而其表面的甘露糖会通过人体中天然存在的MBL途径促进胰腺癌进展。
 
以上就是这篇文章的简单介绍,有兴趣的同学可以去看看原文,文章不是很长。根据本篇研究,笔者提出自己的一点猜想:临床上治疗胰腺癌病人时如果联合抗真菌药物(主要是抗马拉色菌),能否显著改善病人预后?
 
最后再简单说一下本文中马拉色菌。马拉色菌是一种嗜脂性真菌,属于条件致病性真菌,存在于绝大多数人的皮肤表面,在一定条件下可导致毛囊炎或痤疮等皮肤病,也可导致家猫皮肤病的发生。

到此笔者也感慨一下,中学时候学的生产者、消费者和分解者,现在看来这真是理解生态系统时建立的一个可供参考的模型,真实的世界里关系错综复杂而又迷人。祝大家开心健康,身体里有着一群关爱你的“分解者”!
 
参考资料:
1. Pushalkar, Smruti, et al. “The pancreatic cancer microbiome promotes oncogenesis by induction of innate and adaptive immune suppression.” Cancer discovery 8.4(2018): 403-416.
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