文献解读:高效DNA损伤修复相关风险信号作为预测低度胶质瘤预后的指标

Biomarker可以拿来做诊断,也可以检测,也可以预后。哪里有效果不好的,就想想能否用biomarker,用分层来达到精准医疗。

言归正传今天的研究背景哈:

胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤。标准的治疗方法是手术切除加放疗和化疗。然而,由于DNA损伤修复导致的耐辐射和耐药的出现,限制了治疗效果。同时根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类,将分子标志物与组织学特征相结合,完善了胶质瘤分类,并且提高了诊断准确性,指导个体化治疗。

此外,分子分类的应用推动了靶向治疗的发展,目前已有PDGFR抑制剂、AKT抑制剂、IDH1抑制剂等多种方法用于临床试验。同时随着抗PD-1或PD-L1单克隆抗体在黑色素瘤和非小细胞肺癌治疗中的成功,免疫治疗被认为是一种有希望的胶质瘤治疗方法。然而尽管人们为提高胶质瘤的治疗效果做了大量的努力,但仍未获得实质性的生存改善。因此,这篇研究确定了一个高效的DNA损伤修复相关风险信号作为预测低度胶质瘤预后的指标。

2.材料和方法

①数据:

训练集:来自CGGA的172个低级胶质瘤的RNA-seq数据及相关的临床数据。验证集:来自TCGA的451个胶质瘤样本的RNA-seq和芯片数据以及临床信息

②生物信息学分析方法:

作者在CGGA数据集中对先前研究发现的513个DNA修复相关的基因使用单因素cox风险比例回归模型筛选出266预后基因。进一步使用LASSO开发出一个风险得分:根据风险得分将患者分成高低风险组,进一步分析预后差异。同时使用Cox回归模型以及时间ROC曲线评估模型的分析效能,同时对模型中的基因进行通路以及功能富集分析。

③构建以及验证预测模型:为了预测患者的总体生存,整合分析患者的风险得分以及临床因素建立一个nomogram。在训练集以及验证集中对其进行评估。

④免疫组化:为了分析预后基因的功能,作者进行了免疫组化分析,对细胞周期蛋白A2以及FANCD2进行染色分析。

 

3.结果展示

1)预后signature的构建:作者首先在CGGA数据集中对先前研究发现的513个DNA修复相关的基因使用单因素cox风险比例回归模型筛选出266个预后基因。对这些基因进一步用LASSO进行筛选。最终得到一个风险得分预后模型,对模型中的风险基因经行评估,评估其与风险得分以及患者生存的关系(图1)。同时将这些发现在验证集中进行验证(图2)。

图1 

图2

2)对风险signature的分子刻画以及风险特征:作者首先在两个数据集中研究了风险得分以及临床特征之间的关系(图3A)。同时对高低风险组的患者进行生存分析(图3B),在分析过程中考虑到了IDH突变以及1p/19q的情况(图3C-E),同时对风险得分的AUC进行评估。

图3

3)风险得分的预后效能:为了验证风险得分的价值,作者对CGGA以及TCGA两套数据进行了cox回归分析,单因素cox展示在图4A,而图4B则展示了多因素cox分析的结果,可以看出不管是单因素cox还是多因素cox风险得分都与生存显著相关,接下来作者将风险得分与IDH突变相结合进行研究(图4C)。并在验证集中进行同样分析。

 

图4

4) 构建一个独立的预后模型:对患者的全局生存相关的独立预后因素进行选择以及整合得到nomogram模型(图5A),并对模型在验证集中进行了评估,如图5B,C所示。

 

图5

5) 功能注释以及通路富集:为了探索识别出的和风险得分相助相关的基因的潜在功能,使用Metascape对其进行功能注释,功能富集结果如图6所示,结果表明这些相关基因主要参与与细胞周期,DNA修复相关的通路,参与肿瘤的发生发展。同时这些结果在TCGA数据集中得到了验证。

图6

结论:该signature可区分患者的预后,高风险得分患者生存时间短。时间依赖的ROC曲线、Cox回归和Nomogram模型显示生存signature具有独立的预后效果和较高的预后准确性。结合IDH突变状态,这种风险特征可以进一步细分生存期不同的患者。相关基因的功能分析揭示了与signature相关的基因参与细胞周期和DNA修复的生物学过程,同时这些机制已在患者样本中得到证实。

 

参考文献:

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