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研究内容相似的两篇文章,发表的期刊却大不相同

总听人说:科研就是在和时间赛跑,因为重大的科学研究发现只有第一,没有第二。以前不懂这话的意思,直到看到最近发表的两篇文章我才有所体会,仅仅相差两个月,内容相似的这两篇文章发表的期刊却相差巨大,今天和大家一起来看看。

第一篇文章于2019年5月14日发表在Cell Research杂志上,影响因子为15.393。文章的题目是Identification of Glutaminyl Cyclase isoenzyme isoQC as a regulator of SIRPα-CD47 axis,通讯作者是同济大学王平教授,在这篇文章中作者阐明谷氨酰胺环化同工酶isoQC通过调控SIRPα-CD47通路促进肿瘤发生

研究背景

针对T细胞的免疫检查点疗法(PD-1和CTLA-4等)在临床上已经取得了巨大成功,因此获得了2018年诺贝尔生理或医学奖。除此之外,近些年来科学家们发现针对吞噬细胞的抗肿瘤免疫疗法同样能发挥重要作用。肿瘤细胞中高表达的跨膜蛋白CD47能够与吞噬细胞中的SIRPα结合,抑制吞噬细胞对其的吞噬作用,从而维持肿瘤生长,因此靶向SIRPα-CD47通路能治疗多种癌症。

然而,CD47不仅在肿瘤细胞中表达,在机体正常细胞(如红细胞)中也表达,使用靶向CD47的药物会给机体带来严重的副反应。因此,发现SIRPα-CD47通路调控子对发展新的抗肿瘤免疫疗法至关重要。

研究结果

为了探究SIRPα-CD47通路的调控子,作者使用CRISPR-Cas9全基因组筛选的方法发现敲低isoQC后,抗体CC2C6(与SIRPα一样结合CD47 N端)与CD47的结合显著下降。这就表明isoQC能够调控SIRPα和CD47结合。

接下来作者探究isoQC调控SIRPα和CD47结合的机制。isoQC作为机体中重要的谷氨酰胺环化同工酶,它的酶活性是否能参与这一过程呢?

为了验证这个猜想,作者使用isoQC酶活性抑制剂PQ529处理细胞,发现它能显著抑制SIRPα和CD47结合。为了进一步确定这个现象,作者构建了isoQC酶活性丧失的突变质粒E225G,回补实验结果显示,丧失酶活性后,isoQC不能促进SIRPα和CD47结合。这表明isoQC通过其酶活性促进SIRPα和CD47结合

既然isoQC的酶活性对SIRPα和CD47结合至关重要,那么这个过程是否依赖于isoQC对CD47进行焦谷氨酸修饰呢?为了验证这个猜想,作者首先通过免疫共沉淀实验发现isoQC和CD47相互作用;随后通过质谱鉴定发现isoQC诱导CD47的N端发生焦谷氨酸修饰。

阐明了isoQC对SIRPα-CD47通路的调控机制,接下来作者探究isoQC是否能调控SIRPα-CD47通路介导的抗肿瘤免疫。使用isoQC的抑制剂处理细胞,作者发现它能够明显促进吞噬细胞的吞噬功能。与此同时,通过生存分析作者也发现高表达isoQC的肿瘤患者生存率更低。这就表明isoQC诱导CD47 N端发生焦谷氨酸修饰后,促进CD47与SIRPα结合,从而避免了肿瘤细胞被吞噬,促进肿瘤发生。

第二篇文章于2019年3月4日发表在Nature Medicine杂志上,影响因子为32.621。文章题目是Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy,通讯作者是荷兰癌症研究所的Ton N. Schumacher 教授。在这篇文章中作者阐明了谷氨酰胺环化酶调控CD47-SIRPα通路因而可以作为肿瘤免疫治疗的靶点。

研究背景

 

CD47-SIRPα轴线是近些年来发现的针对吞噬细胞的抗肿瘤免疫通路。虽然CD47作为一个免疫检查点可以作为多种肿瘤治疗的重要靶点,但是CD47并不是特异表达在肿瘤细胞中,使用CD47的抑制剂和抗体进行治疗时会引发副作用。因此,探寻一种能够特异性调控CD47-SIRPα结合的分子对于吞噬细胞介导的抗肿瘤免疫疗法至关重要。

研究结果

为了探寻CD47-SIRPα结合的调控因子,作者通过单倍体遗传筛选的方法发现QPCTL能够显著影响CD47和CC2C6(CD47抗体,和SIRPα相同都结合在CD47 N端)结合。并且敲低QPCTL后,只影响CD47和CC2C6结合,不影响CD47和B6H12(CD47的另外一种抗体),这表明敲低QPCTL抑制CD47-SIRPα结合

为了进一步确定这个结果,作者在A375黑色素瘤细胞中敲除QPCTL,发现CD47与SIRPα的结合显著下降。随后作者探究QPCTL是否通过其酶活性促进CD47和SIRPα相互作用。在QPCTL缺陷的A375细胞中回补WT或者D326E(QPCTL酶活性丧失)突变质粒,作者发现当QPCTL酶活性丧失后,CD47和SIRPα结合显著降低,这表明QPCTL酶活性维持CD47和SIRPα结合

既然QPCTL调控CD47和SIRPα结合,那它是否影响吞噬细胞的功能和机体抗肿瘤免疫效果呢?为了验证这一猜想,作者首先使用QPCTL的抑制剂SEN177处理细胞,发现巨噬细胞的吞噬功能显著上升。为了确定这个结果,作者在QPCTL和CD47缺陷细胞中重复了该实验,获得了一致结果,这表明QPCTL通过促进CD47和SIRPα结合来抑制免疫细胞的吞噬功能,从而阻断免疫系统的功能,促进肿瘤发生

总结这两篇文章可以看到,它们的研究内容非常相似,研究结果也基本一致,但是由于国内学者王平教授的文章发表时间晚两个月,这才导致投稿的期刊水平明显下降。由此可见,做科研还是得注重效率和时间,避免文章被抢发而抱憾终身。

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