1. sci666首页
  2. 研究进展

基因疗法再遇挫:最安全的AAV基因治疗致两名患者死亡

Audentes Therapeutics 进行的一项临床试验中,接受了高剂量基因治疗后,2020年6月23日发生了第二例死亡,患者因严重细菌感染和败血症而死亡
2020年5月Audentes表示,X连锁肌小管肌病X-linked Myotubular Myopathy XLMTM)的一名患者接受名为AT132的基因疗法治疗后死亡。该患者是接受较高剂量AT132的三名患者之一,死于败血症。死亡的两名患者有肝脏疾病史。
Audentes Therapeutics开发的AT132的基因疗法旨在治疗X连锁肌小管肌病,该罕见病由单基因突变引起。AT132的关键研究始于2017年,AT132基因疗法使用AAV8载体递送肌管蛋白1myotubularin 1基因拷贝,补充功能缺失的基因
在这之前,该种疗法总体上是安全的。于是研发人员测试了更高的基因疗法剂量,旨在提高治疗效果。高剂量对于神经肌肉疾病特别重要,因为需要更多基因拷贝通过血液循环到达靶向组织。Audentes此次所用的高剂量是基因治疗中的最高剂量:每千克体重300万亿个基因组拷贝。
Audentes公司曾于2019年12月被日本Astellas Pharma公司以30亿美元的价格收购。该药原本打算在今年提交治疗方案,期望年底获得批准,但是计划现在被搁置。
近年来,基因治疗迅速发展,按下刹车键的事件是1999年美国一位名叫Jesse Gelsinger的18岁患者在腺病毒基因治疗的临床试验中不幸去世,该实验利用弱化病毒递送鸟氨酸氨基甲酰转移酶进入人体,几天后Jesse因为严重免疫反应导致多器官衰竭死亡,这给最初的乐观前景浇了一盆冷水。
2018年,基因疗法开拓者Jim Wilson教授对该方法表示担忧,他指出将剂量推得太高可能会导致安全问题。Wilson团队在Human Gene Therapy 杂志上发表了一篇题为Severe Toxicity in Nonhuman Primates and Piglets Following High-Dose Intravenous Administration of an Adeno-Associated Virus Vector Expressing Human SMN 的文章,指出了使用高剂量基因疗法的动物会导致肝脏和神经系统损伤,并呼吁研究人员进行更多监测。
基因疗法再遇挫:最安全的AAV基因治疗致两名患者死亡
Audentes 公司表示在使用较低剂量治疗的6例患者中没有发现这些问题,而且所有这些患者距接受治疗已经过去了几年,并且其中四名患者中有肝胆系统病史。


关于AAV基因治疗





腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒。而重组腺相关病毒载体(rAAV) 源于非致病的野生型腺相关病毒,具有安全性好宿主细胞范围广在体内表达时间长等特点,目前的科学界共识是AAV不会导致人类疾病,因此成为目前最有前景的基因治疗载体
基因疗法再遇挫:最安全的AAV基因治疗致两名患者死亡
AAV基因疗法通过AAV病毒将治疗性基因输送到特定的组织和器官中,这些治疗性基因在这些非分裂细胞中以游离体形式稳定存在并表达,从而有效治疗单基因遗传病,例如先天性黑蒙症血友病家族性渐冻症


基因治疗失去的20年





患有严重遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁少年Jesse Gelsinger,在接受宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长Jim Wilson教授主导的腺病毒基因治疗临床实验后,发生严重免疫反应后死亡,成为第一个因基因治疗而死的人
此后,美国FDA开始调查并严格审核基因治疗临床试验,当时基因治疗明星载体腺病毒也因此逐渐没落,基因治疗也因此沉寂了近20年时间。
基因疗法再遇挫:最安全的AAV基因治疗致两名患者死亡
Jesse Gelsinger(图左),Jim Wilson教授(图右)


AAV基因治疗的崛起





Jesse Gelsinger腺病毒基因治疗死亡的悲剧发生后,Jim Wilson缩小了实验室的规模,将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上,最终他们发现并推广使用了腺相关病毒AVVAAV由于具有安全性好宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点,迅速成为最有前景的基因治疗载体。
2017年底,Spark Therapeutics开发的AAV基因疗法Luxturna获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市,用于治疗RPE65基因突变导致的先天性黑蒙症2型,售价为85万美元/年,Luxturna成为首款在美国获批的“体内给药型”基因疗法,开创了基因疗法的新篇章,也掀起了基因疗法开发的热潮。
基因疗法再遇挫:最安全的AAV基因治疗致两名患者死亡
2019年,诺华公司研发的AAV基因疗法Zolgensma获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市,用于治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA),同时也成为史上最贵药物,Zolgensma一次治疗费用为210万美元,折合人民币1500万。


AAV疗法的潜在风险





2018年1月29日,James Wilson教授Human Gene Therapy 杂志发表了题为:Severe toxicity in nonhuman primates and piglets following high‐dose intravenous administration of an AAV vector expressing human SMN 的研究论文。
该研究发现静脉高剂量注射AAV病毒用于基因治疗会有严重毒性高剂量AAV注射后,在恒河猴和仔猪中都引起了严重的毒性。所有的三只恒河猴都出现明显的转氨酶升高。有两个转氨酶升高后消退,没有临床后遗症,而有一个发生急性肝衰竭和休克。
这项研究表明,涉及高剂量的AAV载体的临床前和临床研究的,需要仔细监测类似的毒性作用
2020年1月,Denise Sabatino团队报告,在使用AAV基因疗法治疗的狗的肝脏中发现,AAV携带的治疗性基因片段(凝血因子Ⅷ)已经整合到狗肝脏细胞基因组的许多地方,有些甚至整合在影响细胞生长的基因附近
这些狗的某些肝脏细胞分裂得比其他细胞更快,并形成子细胞团块。因此,Denise Sabatino等怀疑这些基因插入物激活了生长相关基因,使得这些肝脏细胞更为快速地分裂。
这一发现证实了AAV基因疗法会将基因片段整合宿主细胞染色体上,虽然整合频率不高,但仍有潜在致癌性,可能诱发癌症。

 

如果,基因治疗在有效性安全性上只能二选其一,该如何抉择?AAV病毒载体又将何去何从?
原文链接:
https://www.biopharmadive.com/news/audentes-gene-therapy-patient-deaths/580670/
https://www.fiercebiotech.com/biotech/deaths-audentes-gene-therapy-trial-derail-filing-plan
https://doi.org/10.1126/science.aba7696

这些可能会帮助到你: 问答社区 | 共享百度SVIP | 留言建议

欢迎入群交流:生信分析群: 732179952 · Meta分析群: 797345521 · 医学科研交流群: 797345521

发表评论

登录后才能评论