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一文带你了解“神药”二甲双胍的前世今生

新老糖友对于“二甲双胍(guā)”这个名字,或多或少都会有些印象。目前二甲双胍是糖尿病患者首先选择的药物之一。对于这个神奇的药物,您了解多

少呢?

一文带你了解“神药”二甲双胍的前世今生

自 1957 年由法国 Jean Sterne 教授首次临床应用至今,二甲双胍走过了60 余载风雨洗礼。它历经曲折、久经考验已然成为了当今世界范围内 2 型糖尿病降糖治疗的基石。

二甲双胍被国内外重要学术机构如 ADA、AACE、EASD、IDF 以及中华医学会内分泌学分会等强烈推荐作为 2 型糖尿病治疗的一线、全程贯穿和基础治疗药物。

经过一系列的波折和研究,二甲双胍治疗糖尿病的诸多好处也逐渐被发现。如二甲双胍在降低血糖的同时还具有心血管保护作用,这一效应在超重患者中尤为明显。二甲双胍逐渐成为糖尿病患者治疗的首选药物之一。与此同时,二甲双胍在近年来也被国人崇拜,甚至被冠以「神药」之名。

01

二甲双胍临床应用的60年!

中世纪

法国人从中世纪以来都会使用法国紫丁香治疗疾病,当地民间也一直有用紫丁香治疗多尿症(糖尿病典型症状)的经验。

一文带你了解“神药”二甲双胍的前世今生

19世纪

发现山羊豆中富含可以降低血糖的胍类,鉴定并合成了胍类制剂

1918年

动物实验发现胍类可以降低血糖。Watanabe 将法国紫丁香的提取物注射给大鼠,发现其具有降低大鼠血糖的神奇功效。

1922年

合成二甲双胍,同年,加拿大班廷教授(1891~1941)发现了胰岛素。二甲双胍被首次确认并记录在科学文献中,Emil Werner 和 James Bell 首次进行了合成。 

1926年~1929

人体和动物实验证明山羊豆碱和十烷双胍可以降低血糖。动物实验证明二甲双胍和其他双胍类可以降低血糖。Slotta 和 Tschesche 发现二甲双胍是双胍类化合物中降糖效果最值得关注的成分。由于当时降血糖的大明星是胰岛素,二甲双胍只能作为二三线药物又蛰伏了十几年。

1930s

胍类衍生物开始用于糖尿病治疗,但因为其毒性和胰岛素的使用,其临床应用前景受到影响。

1944年~1947年

动物实验发现抗疟药氯胍可以降低血糖。

1949年~1956年

二甲双胍作为抗疟药并用于流感治疗,同时发现其潜在的降糖作用。学者研究胍类降糖药物。1950 年,法国糖尿病学家 Jean Sterne 在求学时开始研究山羊豆碱(紫丁香提取物)的降血糖活性。后来,在巴黎的 Aron 实验室 Sterne 受 Gracia 研究报告的启发,开始深入研究二甲双胍及双胍类似物。

1957年

法国 Jean Sterne 教授 (1909~1997)首次将二甲双胍应用于糖尿病的临床治疗。Sterne 发表了他的研究成果,并将二甲双胍命名为「Glucophage」(意译为,噬糖者)。 

1958年

二甲双胍在英国及其他欧洲国家用于糖尿病治疗。二甲双胍被英国国家处方集收录,并由 Aron 子公司在英法开始销售。苯乙双胍在美国和北欧国家上市,丁双胍则在德国上市。

1977年~1980年

苯乙双胍和丁双胍因乳酸性酸中毒风险在大多数国家退市。苯乙双胍因其强效的降糖能力,一跃成为明星药物,但是医生们也逐渐发现了双胍类引起乳酸中毒的副作用以及较高的死亡率。20 世纪七十年代,苯乙双胍和丁双胍黯淡退市,二甲双胍也受到了质疑。 二甲双胍之父 Sterne 并没有气馁,对二甲双胍的副作用进行了不懈的探索。

1994年~1995年

美国批准二甲双胍的临床应用。1994 年,二甲双胍被 FDA 批准用于 2 型糖尿病。 一项从 1977 年开始到 1997 年结束并随访十年的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)是二甲双胍以及人类糖尿病治疗史中里程碑式的研究,它奠定了二甲双胍治疗 2 型糖尿病(T2DM)的巨星地位。 1995 年 3 月后,由 BMS 授权生产的 Glucophage 成为了全美最畅销的二甲双胍制剂。 除了降血糖以外,越来越多的研究表明二甲双胍还具有其他很多种作用,甚至包括抗衰老和预防癌症。

2000年~至今

2004年,欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的治疗。

2005年,IDF 推荐二甲双胍为2型糖尿病的最基础用药,其他指南也指出二甲双胍作为降糖药物的基石地位。

2006~2008年,ADA 和 EASD 明确了2型糖尿病患者在生活方式干预的同时,应使用二甲双胍作为起始治疗,二甲双胍作为一线用药并贯穿治疗全程。

2008年,UKPDS 随访结果显示二甲双胍可以持续降低心血管风险。

2011年,二甲双胍被纳入 WHO 基本药物示范目录。

2010~至今,CDS 确定二甲双胍为所有中国糖尿病患者的首选用药。ACP 向全美临床医师推荐二甲双胍作为糖尿病治疗的首选用药。

抗衰老和预防癌症 2013 年,发表在 Nature Communications 上的一项研究显示,在中年时定时给予小剂量的二甲双胍,可延长小鼠寿命。

2015 年中华医学会生殖医学分会发布的关于辅助生殖促排卵药物治疗专家共识指出:推荐二甲双胍用于糖耐量异常和胰岛素抵抗进行助孕的患者。

糖尿病这个家伙在希腊语里有“筛子”的含义,形象地描述了当时谁要是得上了糖尿病,他的身体就如同筛子一般,不停地喝水、不停地排尿,更重要的是身体的营养物质也被毫无保留地筛了出去,吃得再多也是“竹篮打水一场空”。

02

二甲双胍真的是神药?

二甲双胍的身世起源大家都知道了,近期很多关于二甲双胍的一些“新”故事,又让二甲双胍成了“长寿药”。

发表在《糖尿病、肥胖和代谢》杂志上的一项涉及18万人的大型研究发现,长期服用二甲双胍可显著延长II型糖尿病患者的寿命,使其可能比非糖尿病患者活得更久,而二甲双胍对非糖尿病患者也有健康益处。越来越多的研究发现,二甲双胍还有很多健康功效。比如多国研究发现,二甲双胍能降低胆固醇,保护心脏;对防治胰腺癌、肺癌、肝癌,具有显著作用;有助于治疗多囊卵巢综合征等妇科病;还能降低人们患上青光眼的风险。(此段信息摘自人民网)

2016年4月,美国食品药品监督管理局(FDA)放松了对二甲双胍的使用限制,即便是肾功能轻到中度损害的患者,一样可以安全地使用二甲双胍!

二甲双胍虽是化学合成药品,但它的发现确实来源于天然植物,并且通过科学加工,提高了疗效、去除了毒性二甲双胍通过减少血糖的来源,增加血糖的去路但是二甲双胍由于其限制少,糖尿病患者如果没有不能使用情况,应该首先考虑使用二甲双胍,并且长期甚至终身使用。具体请尊医嘱。市面上的二甲双胍,价钱从几元钱至几十元不等。这些价格不同的二甲双胍,主要差别在于药片中药物的纯度,也就是杂质的多少,这和不良反应相关。另外的差别就在于药片进入人体后药物被吸收的多少,这决定了降糖效果。

一文带你了解“神药”二甲双胍的前世今生

 

03

二甲双胍在糖尿病中的应用

降糖效果

在 2 型糖尿病患者中二甲双胍通常可以降低糖化血红蛋白水平约 10~15 mmol/mol (1.0%~1.5%)。

副作用与禁忌证

常见的胃肠道副作用可以通过小剂量起始、逐渐加量,饭后或者与饭一起服用等方式来缓解,也可以改为缓释制剂。

最近一项系统性回顾研究显示二甲双胍导致乳酸性酸中毒的情况十分罕见。

而对于肾功能不全的患者,Meta 分析的结果表明,在 eGFR 低到 30 ml/min/1.73 m2 的慢性肾病患者中,仍可谨慎使用二甲双胍,但要注意评估肾功能,合理减量。

急性肾损伤的患者,存在乳酸性酸中毒的风险,因此,在急性肾损伤期间应短暂停药。

5%~20%的患者服用二甲双胍会出现可逆性的上消化道反应,其主要表现为腹泻、腹胀、腹部不适、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、口腔金属味等等。其中腹泻的发生率高达15%~20%,所有消化道反应都为轻度或者中度,不影响治疗继续,所以为了减少消化道反应,一般最好从小剂量起始,或者在进餐时或者餐后服药,缓慢加量来减轻消化道反应。

相对于常见的胃肠道副作用,乳酸性酸中毒是二甲双胍较罕见的也是最为严重的不良反应,其主要表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍。当患者合并有肝、肾、心、肺功能不全及贫血、缺氧状态,或剂量过大时均可增加乳酸酸中毒的危险。

减重效果

Meta 分析显示与安慰剂相比,服用二甲双胍可使体重减轻1.1 kg。与磺脲类增重 2~3 kg 相比,二甲双胍具有明显的优势。但与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和钠-葡萄糖共转运载体2(SGLT2)抑制剂相比,二甲双胍并没有额外的减重优势。

与新型降糖药比较

目前来说,新药比二甲双胍昂贵,长期使用的安全性也不是很明确,因此它们通常作为2型糖尿病的二线或三线用药。随着数据和临床经验的积累,新型降糖药有可能取代二甲双胍的地位,成为 2 型糖尿病患者的一线治疗方案。

降糖机制

抑制肝脏糖异生和提高胰岛素敏感性。Rena 教授等在其综述中,探讨了二甲双胍对肝脏中线粒体功能和 AMPK 活性以及非依赖 AMPK 通路的作用机制。此外,还强调了最新关于二甲双胍对消化道的作用研究,例如,二甲双胍可以改变肠道糖代谢,通过肝-肠-脑的交互作用抑制肝糖产生,改变肠道菌群等。

1 型糖尿病

Livingstone 教授等在其综述中概括了二甲双胍在 1 型糖尿病中应用的临床研究,结果表明,二甲双胍虽不会对血糖控制有持续的改善,但可以减少胰岛素用量,减轻体重,并有可能降低 LDL-c 。

妊娠期糖尿病与糖尿病合并妊娠

Lindsay 和 Loeken 教授的综述探讨了二甲双胍在妊娠期糖尿病中的临床应用,证据显示二甲双胍在降低孕妇严重低血糖和体重增加风险方面,表现出了良好的安全性和有效性。

相反,对于 2 型糖尿病合并妊娠,二甲双胍的证据基础不强,而且观察性研究发现其可以增加先兆子痫的风险和围产期死亡率。

即使二甲双胍有可能用于治疗妊娠期糖尿病(而非糖尿病合并妊娠),但缺乏证据支持。

预防糖尿病

糖尿病预防项目(Diabetes Prevention Program, DPP)结果显示,在 2.8 年的随访中,相对于安慰剂,二甲双胍可以降低 31% 的糖尿病发病率,在超过 10 年和 15 年后依旧可以观察到二甲双胍降低糖尿病发病风险(降低 18% )。

04

二甲双胍在糖尿病以外的应用

心血管获益

二甲双胍降低不良心血管事件(Metformin VascularAdverse Lesions, REMOVAL)研究的结果提示,其除了短期降低糖化血红蛋白外,可能还具有减慢动脉粥样硬化进展的作用。

Griffin 教授等的 Meta 分析研究了二甲双胍与心血管疾病风险的相关性,发现二甲双胍可以降低最高 16% 的全因死亡率,但也会增加最高 48% 的中风风险。但是,作者也指出在分析时应当注意很多研究的局限性,包括研究偏倚、样本太小等。

多囊卵巢综合征(PCOS)

PCOS的代谢紊乱,包括胰岛素抵抗、糖耐量受损和 2 型糖尿病。二甲双胍可以改善其代谢紊乱,但对其他并发症作用有限。大型前瞻性临床试验的开展对于明确二甲双胍是否真正有益于 PCOS 十分必要。

衰老

Valencia 教授等在综述中概括了二甲双胍不依赖血糖调节减缓衰老进程的潜在机制。例如,二甲双胍可以通过抗炎、抗活性氧等防止 DNA 损伤,可以抑制神经酰胺减少老年人肌母细胞数目的作用,改善组织功能。二甲双胍延缓衰老的作用机制仍需要进一步探索。

肿瘤

流行病学研究提供了二甲双胍可以降低肿瘤发病率与死亡率的证据。Heckman-Stoddard 教授等在其综述中阐述了二甲双胍对肿瘤预防和治疗的潜在作用。机制方面主要涉及两条通路:(1)间接通路,通过降低胰岛素,因为高胰岛素血症有促进肿瘤增殖的作用;(2)直接通路,通过抑制电子传递链 NADH 脱氢酶复合体,降低肿瘤细胞的能量消耗。在这个领域,目前有一些正在进行中的临床试验。

改善血脂

二甲双胍治疗糖尿病的同时,还可以降低胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等“坏”血脂,而对于“好”血脂—高密度脂蛋白胆固醇,没有明显降低的作用。简单说,二甲双胍在血脂方面的作用,就是打压“坏”血脂,保护“好”血脂。

改善血压

二甲双胍具有轻度改善血压的作用,因此对于伴有高血压的糖尿病患者,服用二甲双胍可能更为适合。

治疗脂肪肝在没有明显的肝损害(血清转氨酶小于正常值上限的2.5倍)时,使用二甲双胍可以改善肝脏炎症、脂肪变性和纤维化的情况。

改善肠道菌群

有研究显示,二甲双胍能够恢复肠道菌群的比例,使其向有利于健康的方向转变。为肠道有益菌提供优势生存环境,从而起到降低血糖、正向调节免疫系统的作用。

有望治疗部分自闭症

此前,麦吉尔大学的研究人员发现,二甲双胍可治疗某些形式自闭症的脆性X综合征,且该创新性研究发表在《自然》子刊《Nature Medicine》杂志上。

抗雾霾作用

美国西北大学的Scott Budinger教授领导的团队在小鼠中证实,二甲双胍可以预防雾霾引起的炎症,阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中,抑制动脉血栓的形成,从而降低心血管疾病的发病风险。

协助戒烟

宾夕法尼亚大学的研究人员发现,长期的尼古丁使用会导致AMPK信号通路的激活,而尼古丁戒断时AMPK信号通路会受到抑制。因此他们推断如果用药物激活AMPK信号通路就可能缓解戒断反应。

抗炎作用

此前,临床前研究及临床研究表明,二甲双胍不仅能通过改善诸如高血糖、胰岛素抵抗及致动脉粥样硬化的血脂异常的代谢参数来改善慢性炎症,而且有直接的抗炎作用。

逆转认知障碍

德州大学达拉斯分校的研究人员实验结果表明,使用200毫克/公斤体重的二甲双胍治疗小鼠7天可以完全逆转因疼痛而产生的认知障碍。而治疗神经痛和癫痫的加巴喷丁却没有这样的疗效。这意味着二甲双胍可以老药新用,治疗神经痛患者的认知障碍。                     

降低特定孕妇流产风险                         

近日发表在柳叶刀子刊上的最新研究显示,二甲双胍或可降低特定孕妇的流产、早产风险。

来自挪威科技大学(NTNU)、St.Olavs医院的科学家们进行了一项为期近20年的研究发现:多囊卵巢综合征患者在怀孕3个月末服用二甲双胍,可能会降低后期流产和早产的风险。

外用治疗脱发

近日,Cell 子刊Cell reports的一项研究结果发现,二甲双胍能够刺激小鼠的背部毛囊由休止期进入生长期,促进毛发生长,而机制考虑与目前的热门研究方向—自噬相关,即二甲双胍可以激活 AMPK 通路,这一通路与自噬关系密切。 

可防黄斑变性

来自中国台湾地区台中荣民总医院的Yu-Yen Chen博士最新发现,服用二甲双胍的2型糖尿病患者的年龄相关性黄斑变性(AMD)发病率要明显低得多。这就表明,在控制糖尿病的同时,二甲双胍的抗炎和抗氧化功能对AMD有保护作用。

或可减少糖皮质激素不良反应

近日,《柳叶刀糖尿病和内分泌学》发表了一项研究——研究结果显示,在2期临床试验中,二甲双胍用于慢性炎症性疾病的患者,能够改善代谢健康,减少糖皮质激素治疗的严重副作用。

有实验提示,二甲双胍可能通过关键代谢蛋白AMPK起作用,且与糖皮质激素的作用机制恰恰相反,有潜力逆转大量使用糖皮质激素带来的副作用。

有望治疗多发性硬化症

此前,英国剑桥大学的Robin J.M. Franklin和他的弟子Peter van Wijngaarden领导的研究团队,在顶级期刊《细胞·干细胞》上发文称,他们发现一类特殊的老化神经干细胞,经过二甲双胍处理之后,能恢复对促分化信号的响应,重现年轻态的活力,进一步促进神经髓鞘的再生。

这一发现意味着,二甲双胍有望用于治疗不可逆的神经变性相关疾病,例如多发性硬化症等

有望改善肾衰竭和肾病死亡风险

药明康德内容团队医学新视点发布消息称,万人研究显示,二甲双胍或可改善肾衰竭和肾病死亡风险。

一个发表在美国糖尿病协会(ADA)旗下期刊《糖尿病护理》(Diabetes Care)上的研究结果显示——对超过一万人的用药和生存分析显示,合并慢性肾病(CKD)的2型糖尿病患者服用二甲双胍,与死亡风险和终末期肾病(ESRD)风险降低有关,且未增加乳酸酸中毒的风险。

虽然二甲双胍有这么多振奋人心的发现,但是药三分毒,大家不要自行买药服用,要在医师指导下使用。

二甲双胍可护胃,降低胃癌风险

近日,世界顶级科学期刊《CELL》的子刊《Cell Stem Cell》官网更新了有关二甲双胍的最新研究:二甲双胍可以调节胃内干细胞的代谢,促使它们分化为产胃酸的胃壁细胞。

研究显示,AMPK代谢通路促进干细胞生成分泌酸的壁细胞,二甲双胍通过激活AMPK和KLF4减慢祖细胞增殖的同时,也可以通过激活AMPK和PGC1a诱导壁细胞成熟,这为二甲双胍为何会增加酸分泌并降低人患胃癌的风险提供了潜在的暗示。

此外,2018年一项研究表明:二甲双胍的使用以持续和剂量反应的方式使幽门螺旋杆菌根除的糖尿病患者,胃癌风险降低了51%。

05

二甲双胍与CT造影检查的纠葛

二甲双胍估计糖尿病患者都知道,大多数糖尿病友都吃过或是正在吃;CT检查更是如此,每个人应该都听说过甚至自己亲身都做过。那么,我们如此常见的维护身体健康的两个好“助手”,怎么放在一起就会水火不相容呢?

CT有CT平扫和CT增强(也就是造影检查)之分。增强CT需要使用造影剂(或对比剂)。造影剂中最常用的就是碘制剂,碘就是整个事件的导火索

人体使用碘造影剂后也会发生类似反应,特别对肾脏具有一定的“毒性”杀伤作用,加上碘造影剂还会使肾脏的血流减少,从而有可能导致肾损伤

吃进去的二甲双胍被人体吸收入血,发挥完它的降糖使命后,需要及时从肾脏“撤走”。如果遇上了肾脏功能损害,那就意味着“撤离”通道受阻,二甲双胍就会在体内“撤”不出去,结果是越积越多,多到一定程度就可能“滋事”,严重的会发生乳酸酸中毒,这被称为二甲双胍相关性乳酸酸中毒。此种情况的死亡率高达30%~50%,因此要注意防止其发生。

造影剂可能诱发造影剂相关性肾病,影响二甲双胍清除,导致二甲双胍在体内蓄积,从而诱发严重的甚至是致死性的二甲双胍相关性乳酸酸中毒。因此二者还是不见为好。

06

二甲双胍在特殊状态下的应用

1. 老年患者

使用二甲双胍没有年龄限制,但对于 65 岁以上患者,建议每隔 3~6 月监测肾功能。

2. 儿童

由于缺乏充分证据支持,暂不推荐二甲双胍用于 10 岁以下儿童。

3. 孕妇

二甲双胍在妊娠期用药分级中为 B 类药物,没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险,在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。

但我国药监部门尚未批准将二甲双胍应用于妊娠糖尿病孕妇。

4. 肝功能不全

二甲双胍不经过肝脏代谢,不存在肝毒性。只是在血清转氨酶超过 3 倍正常上限或有严重肝功能不全时才需要避免使用。转氨酶轻度偏高时应对肝功能进行密切监测。

5. 肾功能不全

二甲双胍本身对肾功能没有影响,临床上见到蛋白尿就停用二甲双胍的做法是没有依据的。

建议通过估算肾小球滤过率(eGFR)来调整剂量:eGFR ≥ 60 时无需减量、45~60 之间需减量、小于 45 时禁用。

6. 造影检查

06

药物相互作用

 

下表显示了二甲双胍与其他药物之间的相互作用,以及应如何管理这些相互作用。

一文带你了解“神药”二甲双胍的前世今生

二甲双胍的降糖外效应不断得到认识,使其再次成为研究的热点和关注的焦点。随着精准医学时代的到来,未来对二甲双胍的探索将更加深入、更加全面,有望将来揭开其神秘对的面纱,让旧药焕发新的光彩,造福广大患者。

二甲双胍不仅在 2 型糖尿病治疗中发挥举足轻重的作用,在 1 型糖尿病、妊娠期糖尿病、PCOS、衰老和肿瘤方面也有着潜在的应用价值。

但目前尚缺乏强烈的证据支持,这可能会影响到二甲双胍的权威地位,特别是现在其他降糖新药已经被快速地引进市场。

尽管如此,目前二甲双胍依旧是最有效、最安全、性价比最高的首选药物之一,期待在接下来的又一个 60 年,有更多的研究出现,完善二甲双胍在多种疾病治疗中明确有效的证据!

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