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首次猴子体内基因编辑成功靶向胆固醇产生关键基因

2020年6月27日举办的国际干细胞研究年会( International Society for Stem Cell Research ISSCR)上,Verve Therapeutics研究人员报道了在猴子体内对两种基因进行CRISPR base 编辑:proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 PCSK9 和 angiopoietin-like protein3 ANGPTL3,这两种基因分别调控肝脏产生低密度脂蛋白和甘油三酯。实验中该系统在13只猴子中起作用,几乎每个肝细胞都有被编辑。猴子的低密度脂蛋白水平在两周内下降了59%,甘油三酯水平下降了64%,有效降低患心脏病的风险。该研究还未投稿,因此未经过同行评审。

血液中甘油三酯和LDL胆固醇水平高的人患心脏病和中风的风险显著增加。目前临床应用的降低LDL胆固醇的PCSK9抑制剂,价格昂贵,而且必须每隔几周注射一次。该团队期望利用基因编辑这一方法能够做到一劳永逸,长时程的影响体内低密度脂蛋白和甘油三酯水平。

加州大学伯克利分校的生物化学家,CRISPR的发现者Jennifer Doudna说:“Verve的思路更好,因为它是一次性治疗。” 但这需要实验验证。

当然消息一出也不乏质疑的声音。不可避免的就是基因编辑的脱靶效应。旧金山Gladstone研究院院长Deepak Srivastava警告说:“也许我们永远无法摆脱脱靶效应。”也有学者质疑两种基因被敲除之后的副作用,对健康的潜在长期危害,因为多个生理过程也需要胆固醇的参与。

Kathiresan在马萨诸塞州总医院和Broad研究所时就开始了这个方向研究。他的团队已经尝试在小鼠肝脏中编辑风险基因以达到预防心脏病效果。他们在小鼠实验中获得成功,基因编辑后,小鼠胆固醇水平下降显著,约35-40%。Kathiresan指出目前他的团队的这一研究是第一个在非人灵长类动物体内进行基因编辑的研究

如果一切顺利,Kathiresan希望在几年内开始治疗患有心脏病但仍然危险的高胆固醇病人。对于他们而言,再次心脏病发作的风险依然很高。心脏病往往会在数十年高胆固醇水平后发生,在50岁时,心脏病高危人群的动脉中已有大量的斑块形成,如果基因可以在20岁的时进行编辑,则可以达到预防的作用。

Verve Therapeutics于2019年5月成立于美国马萨诸塞州,由美国麻省总医院基因组医学中心主任、前哈佛医学院心脏病专家Sekar Kathiresan创立,分别于2019年5月和2020年6月完成5850万美元A轮融资与A2系列融资筹集6300万美元,用于推进心脏疾病基因编辑治疗。2020年6月的融资所得款项将用于推进第1期临床试验和扩展管道项目。

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