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伍龙军团队揭示小胶质细胞在视神经脊髓炎早期病变中的重要作用

视神经脊髓炎(Neuromyelitis Optica,NMO是一种严重的神经免疫疾病。患者的免疫系统侵袭视神经和脊髓,导致视力丧失和肢体瘫痪。NMO在高加索人种中较为少见,但在东亚、中亚以及西部非洲较为常见。青少年及更年期的女性为该病的易患人群,发病后患者逐渐丧失视力,失去劳动能力,严重影响患者家庭的生活【1】
关于NMO的相关报道最早可追溯至1894 年,Eugene Devic 博士称这种同时影响视神经和脊髓的疾病为“视神经脊髓炎”。在其后的一百多年里,它一直被误认为是多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)的一种亚型。2004年,梅奥医学中心神经免疫学实验室的创始人Vanda Lennon博士发现NMO患者的血清中存在一种特殊的自身抗体(NMO-IgG),该抗体能特异性结合位于星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4 (Aquaporin 4, AQP4)蛋白。该自身抗体仅见于NMO患者,而在MS 患者体内则检测不到这种抗体。目前世界各地都在使用梅奥医学中心的血液检测来诊断NMO【2,3】
梅奥医学中心神经内科系和神经科学系伍龙军教授课题组主要研究小胶质细胞在神经系统功能中的正常生理功能以及小胶质细胞在神经系统疾病,如疼痛、癫痫、中风和自身免疫性神经病学中的病理作用。小胶质细胞是目前神经免疫研究的热点,已经知道小胶质细胞在各种疾病过程中高度活化,然而,这种活化反应的功能在不同疾病中可能大不相同。
2020年6月22日,伍教授研究团队在Journal of Clinical Investigation (JCI)杂志上发表文章Astrocyte-microglia interaction drives evolving neuromyelitis optica lesion,表明小胶质细胞的活化是NMO发病的关键的步骤, 它导致了后续的神经元损伤【4】。加州大学旧金山分校的Scott S. Zamvil教授第一时间撰写述评, 高度评价了该研究对NMO及其他神经免疫疾病研究的启发性意义【5】
伍龙军团队揭示小胶质细胞在视神经脊髓炎早期病变中的重要作用
我们在NMO的小鼠模型上发现,结合NMO-IgG的星形胶质细胞通过释放补体C3 吸引小胶质细胞与其发生交互作用。有趣的是,在疾病的早期,星形胶质细胞却不会被破坏。正是这种早期的胶质细胞间的相互作用导致了后续的神经元功能障碍。”伍龙军博士补充道。
伍龙军团队揭示小胶质细胞在视神经脊髓炎早期病变中的重要作用
对NMO病理机制的新认识:NMO-IgG结合到星状胶质细胞终足上的AQP4蛋白上,引起AQP4内吞并导致补体C3的释放;补体C3促进小胶质细胞结合到星状胶质细胞上,同时小胶质细胞释放补体C1q;补体C1q结合到邻近的神经元上,引起神经元损伤。
这一重要发现归功于伍龙军博士课题组与Vanda Lennon博士共同合作开发的一种创新型NMO小鼠模型。此模型利用双光子活体成像技术,追踪脊髓内的小胶质细胞与星形胶质细胞的相互作用。这使得研究人员能够解释NMO病理变化发生的细胞学过程。技术的进步使人们对疾病的认识从原先的病理切片染色的快照式研究进展到活体内动态观察。这是人们第一次观测到星形胶质细胞和小胶质细胞之间的直接互动,而后续的研究进一步表明小胶质细胞在破坏神经细胞功能中起着至关重要的作用。
我们在这个动物模型上的分析表明,在NMO早期阶段抑制小胶质细胞可以显著减少由NMO-IgG引起的神经元功能障碍,”伍龙军博士说。这为在急性期进一步减少NMO造成的功能损伤提供了可能。实验室下一步将研究其他免疫细胞的作用,“我们需要更好地逐步了解NMO病理事件,从而为治疗这种目前不可逆的疾病提供新的方法。”伍博士说。同时他的团队还希望将他们的新的研究方法扩展到其他自身抗体介导的自身免疫神经疾病。
伍龙军团队揭示小胶质细胞在视神经脊髓炎早期病变中的重要作用
伍龙军博士课题组
目前还没有效的治愈 NMO 的方法, 虽然大多数患者在治疗后能恢复部分功能,但相当一部分患者会出现永久性视力丧失以及多种神经症状;甚至有一些患者最终死亡。即使治疗有效,患者也必须终生服用药物以控制病情。被动的治疗带来来了巨大的经济负担,而长期服用药物则带来了副作用的累积。伍龙军教授团队的发现显示了小胶质细胞作为NMO治疗靶点的强大潜力,抑制小胶质细胞可能为NMO的治疗带来更有效且副作用更小的治疗方法。
该工作的第一作者陈霆隽博士为该课题的开展做出了开创性的贡献。陈博士是梅奥神经内科基础研究奖(2020)的获得者并受到梅奥多发性硬化研究中心博士后基金的资助。该工作的合作课题组包括梅奥医学中心Lennon教授和北京301医院的魏世辉教授。
原文链接:https://www.jci.org/articles/view/134816
述评链接:https://www.jci.org/articles/view/138804

[1] D.M.Wingerchuk, V.A. Lennon, S.J. Pittock, C.F. Lucchinetti, and B.G. Weinshenker,Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 66 (2006)1485-9.

[2] V.A. Lennon, D.M. Wingerchuk, T.J. Kryzer, S.J.Pittock, C.F. Lucchinetti, K. Fujihara, I. Nakashima, and B.G. Weinshenker, Aserum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiplesclerosis. Lancet 364 (2004) 2106-12.

[3] C.F. Lucchinetti, R.N. Mandler, D. McGavern, W.Bruck, G. Gleich, R.M. Ransohoff, C. Trebst, B. Weinshenker, D. Wingerchuk,J.E. Parisi, and H. Lassmann, A role for humoral mechanisms in the pathogenesisof Devic’s neuromyelitis optica. Brain 125 (2002) 1450-61.

[4] T. Chen, V.A. Lennon, Y.U. Liu, D.B. Bosco, Y.Li, M.H. Yi, J. Zhu, S. Wei, and L.J. Wu, Astrocyte-microglia interactiondrives evolving neuromyelitis optica lesion. J Clin Invest (2020).

[5] Z. Moinfar, and S.S. Zamvil, Microgliacomplement astrocytes in neuromyelitis optica. J Clin Invest (2020).

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