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中科院研制出治疗性癌症疫苗:摆脱化疗痛苦 简单有效

肿瘤免疫疗法在2013年被Science评为十大科学突破榜首。在众多免疫疗法中,肿瘤疫苗能够调动机体自身的免疫细胞杀伤肿瘤,极具临床应用潜力。然而单独肿瘤抗原进入体内后免疫原性非常弱,难以激发有效的免疫应答。科研人员也一直在不断努力改良和研究新的方法以达到理想效果,但都差强人意。

近日,发表在《科学进展》Science Advances)上的一项新研究Self-healing microcapsules synergetically modulate immunization microenvironments for potent cancer vaccination”显示,该团队研制出了一种基于自愈聚乳酸微胶囊的新型肿瘤治疗疫苗,能够有效激活免疫系统并抑制肿瘤发展。这项研究代表了研究人员首次在肿瘤疫苗中使用具有后封装、多重装载和有效调节免疫微环境的自愈性微胶囊。接种疫苗后,这些微胶囊可在原位形成良好的免疫微环境,其中抗原释放动力,吸收细胞行为和酸性环境以协同方式起作用
中科院研制出治疗性癌症疫苗:摆脱化疗痛苦 简单有效
该研究团队由来自中国科学院过程工程研究所的生化工程国家重点实验室生物剂型与生物材料团队马光辉研究员和魏炜研究员领导,在之前的工作已发现和创制了一系列疫苗递送新剂型,在动物模型上已成功用于乳腺癌、黑色素瘤、淋巴癌等恶性肿瘤的预防和治疗,并且部分剂型已通过伦理批准进入临床前和临床研究。马教授说:“由于某些限制,研究人员被迫改进早期的肿瘤疫苗。例如,不良的免疫微环境,复杂的制备过程以及频繁接种疫苗的需求严重影响了疫苗的表现。因此,我们设计了一种新型的基于微胶囊的高效癌症疫苗制剂。”魏教授说:“由于具有协同作用,该疫苗成功提高了抗原的利用率,改善了抗原的呈递并激活了抗原呈递细胞。因此,在不同的肿瘤模型中使用不同类型的抗原可以实现有效的T细胞反应、对肿瘤进行有效的抑制、并且产生抗转移作用和预防术后复发。”

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图1. 新型肿瘤疫苗剂型的制备及其免疫机制:基于独特的“后包埋”策略,高效装载肿瘤抗原(上);

通过注射部位免疫微环境的协同调控,显著增强疫苗的免疫应答水平(下)

针对抗原装载方法复杂、需要多次注射免疫、体内有效利用率低、交叉提呈较弱的问题,同时确保疫苗剂型安全性和成药性,该团队提出了基于聚乳酸(FDA批准材料)自愈合大孔微球的肿瘤新策略。利用聚乳酸较低的玻璃态转化温度,可以在温和条件下将溶液中的抗原有效封装在大孔球内部,这种简单独特的“后包埋”的方法不仅保护了抗原的生物活性,并且利于医院剂型的现场配置。同时,通过对微球尺寸降解速率的合理设计,可以在注射部位分别实现对抗原提呈细胞募集和抗原释放的精准调控,最大化提升抗原的摄取效率。另外,聚乳酸降解后产生的乳酸分子可在注射部位产生微酸环境,以此促进Th1型细胞因子的分泌和抗原在细胞内的交叉提呈,进而强化后续的细胞免疫应答。

据研究人员介绍,大孔微球可以作为疫苗的底盘,内部适合装载多肽、蛋白、核酸等多种亲水性抗原,而骨架还可以同时负载单磷酰脂质A(MPLA)、咪喹莫特等疏水性佐剂,以满足不同疫苗剂型的需求。

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图2.自愈合大孔微球用于肿瘤新抗原的个体化免疫治疗:(A)新生抗原疫苗构建及接种策略;(B)脾多能CD8T细胞百分比;(C)瘤内效应CD8T细胞切片染色及亚型分析;(D)瘤内Treg细胞切片染色及统计分析;(E)抑瘤曲线及抑瘤率

基于上述优势,该肿瘤疫苗剂型在动物模型上单次注射后即可诱导高效且长期的特异性免疫应答,在乳腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等多种肿瘤模型和蛋白抗原、多肽抗原、新抗原上取得了优于商品化剂型(AS04)的疗效,并且展示出了非常好的安全性。此外,研究人员验证了新抗原疫苗中使用的新型疫苗平台的可用性,这符合精准医学。由于后封装过程简单,临床医生能够随时自行制备新抗原制剂该剂型目前正在与医院合作申请临床伦理,用于肿瘤新抗原的个体化免疫治疗。

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