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解亭团队揭示磷脂酰肌醇蛋白聚糖Dlp介导的Hh/Wnt信号相互依存调控干细胞分化的机制

干细胞具有自我更新和分化成子细胞的能力,它能够以此能力为基础发挥支持正常发育、保持成体组织稳态的作用。干细胞的自我更新和分化依赖于微环境(niche)中的多种信号的协作,但对其分子机制所知甚少。在果蝇卵巢中,Hh和Wnt信号通路在分化微环境中发挥功能,通过抑制BMP信号调控生殖干细胞子代细胞的分化【1,2】。然而,对于二者在分化微环境中的相互作用的关系仍然未知。

2020年5月13日,斯托瓦斯医学研究所(Stowers Institute for Medical Research)解亭教授团队(第一作者博士后屠仁军Science Advances杂志上表了题为Dlp-mediated Hh and Wnt signaling interdependence is critical in the niche for germline stem cell progeny differentiation的研究,发现分化微环境中磷脂酰肌醇蛋白聚糖Dlp介导的Hh和Wnt信号互相依存的反馈调节机制。

解亭团队揭示磷脂酰肌醇蛋白聚糖Dlp介导的Hh/Wnt信号相互依存调控干细胞分化的机制

研究人员首先发现,当失活分化微环境中的Hh信号时Wnt信号的表达水平随之减弱,反之亦然。通过对分离的分化微环境细胞(inner germarial sheath cells, IGS)进行RNA测序,结果发现一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖Dlp的表达水平显著上升,而另一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖Dally的表达水平不变。已有研究发现,Dlp能够起到调控Hh、Wnt和BMP等多种信号的作用【3】。通过免疫荧光染色以及原位杂交等实验方法,发现内源性Dlp在分化微环境中的表达水平非常低,失活Hh或者Wnt信号都能够同时在mRNA和蛋白水平上提高Dlp的表达。有趣的是,在分化微环境中过表达Dlp,能够同时抑制Hh和Wnt信号,提高生殖干细胞子代细胞中的BMP信号,进而严重干扰了其分化。挽救实验进一步表明了Hh/Wnt信号抑制的Dlp表达介导了这两种信号间的相互依存,而过表达的Dlp又能反过来抑制Hh/Wnt信号。这些结果阐释了Dlp和Hh/Wnt信号之间的反馈调节机制。

深入研究发现,Hh和Wnt信号下游的转录调节因子能直接结合到dlp基因组的第二个内含子的特定区域上(命名为dlp2.1.5,该区域包含了调控dlp表达的增强子和抑制子序列。为了解释Hh/Wnt抑制dlp表达的分子机制,作者通过遗传筛选发现了转录因子Croc以及表观遗传调控因子Egg/H3K9三甲基化酶能够抑制dlp的表达。分子生物学实验显示,Croc能够和Hh/Wnt信号的下游转录因子Ci/Pan相互作用,Hh和Wnt信号能够因此通过Ci/Pan把Croc募集到dlp2.1.5区域。进一步研究发现,Croc能够和Egg相互结合,稳定Egg蛋白。作为一种组蛋白甲基转移酶,Egg能够改变染色质结构,在表观遗传水平上控制基因的表达,从而抑制dlp的转录。

解亭团队揭示磷脂酰肌醇蛋白聚糖Dlp介导的Hh/Wnt信号相互依存调控干细胞分化的机制

综上,作者发现了Hh和Wnt信号相互依存的一种新的反馈调节机制,即共同抑制Hh/Wnt信号抑制分子Dlp的表达,同时也阐释了Hh/Wnt信号通过募集Croc/Egg抑制基因表达的新机制。有意思的是,Dlp在哺乳动物中的同源蛋白也能够起到抑制Hh和Wnt信号的作用,这提示我们该研究发现的反馈调控机制在高等生物中可能也是存在的,为理解Hh/Wnt信号相关的发育异常和癌症的发生机制提供了有益的新思路。

原文链接:https://advances.sciencemag.org/content/6/20/eaaz0480

1. T. Lu, S. Wang, Y. Gao, Y. Mao, Z. Yang, L. Liu, X. Song, J. Ni, T. Xie, COP9-Hedgehog axis regulates the function of the germline stem cell progeny differentiation niche in the Drosophila ovary. Development 142, 4242–4252 (2015).

2. S. Wang, Y. Gao, X. Song, X. Ma, X. Zhu, Y. Mao, Z. Yang, J. Ni, H. Li, K. E. Malanowski, P. Anoja, J. Park, J. Haug, T. Xie, Wnt signaling-mediated redox regulation maintains the germ line stem cell differentiation niche. eLife 4, e08174 (2015).

3. D. Yan, X. Lin, Shaping morphogen gradients by proteoglycans. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 1, a002493 (2009)

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