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  2. 研究进展

康复患者和未暴露人群对SARS-CoV-2的T细胞表位反应的研究

SARS-CoV-2感染能有效诱导CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和中和抗体反应,这些反应有助于在急性感染期清除病毒,一些T细胞和B细胞会分化成长效记忆细胞,当SARS-CoV-2再次感染时会在短时间内迅速激活进行抗病毒作用以保护机体免受损害【1】。然而,一些证据表明记忆T细胞或抗体的持续时间可能不足以对机体进行长效保护【2】。同时,中和抗体反应也取决于CD4+ T细胞的辅助作用。所以,认识CD4+ T和CD8+ T细胞对SARS-CoV-2的反应至关重要,如果SARS-CoV-2的自然感染能够诱导出强的CD4+ T和CD8+ T的抗病毒反应,那么减毒或灭活的疫苗将具有很好的应用潜力。此外,T细胞反应对抗原表位具有偏好性,识别抗原表位可以促进对疫苗免疫原性的评估,促进候选疫苗的开发和设计。

SARS-CoV-2免疫研究中的另一个关键问题是否存在对其他冠状病毒的交叉反应现象,以及对其他冠状病毒的免疫力是否会影响对SARS-CoV-2的易感性。交叉反应也是疫苗开发过程中需要考虑的问题。总之,认识和理解T细胞对SARS-CoV-2感染的反应有助于对COVID-19发病机制的解释和候选疫苗的开发。

2020年5月15日,美国拉霍亚过敏和免疫研究所Alessandro Sette和Shane Crotty团队在Cell上提前在线发表了题为Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals 的研究论文,研究利用HLA I类和II类预测肽组成的“巨型肽池”(megapools)可以识别100%(和70%)的康复病人体内SARS-CoV-2抗原特异性CD4+ T细胞(和CD8+ T细胞)。CD4+ T细胞反应的主要表位是S蛋白,且与IgG和IgA的滴度相关。M、S和N蛋白表位各贡献CD4+ T细胞反应的11%-27%,其余为nsp3、nsp4、ORF3a和ORF8等贡献;CD8+ T细胞反应除了S和M蛋白外,还有至少8个ORF贡献。重要的是,研究人员在40%到60%未暴露的个体重检测到了SARS-CoV-2反应性的CD4+ T细胞,表明一些低致病性的冠状病毒可能和SARS-CoV-2之间存在T细胞识别的交叉反应。该研究加强了对SARS-CoV-2感染的T细胞反应的理解,有助于对COVID-19发病机制的解释和候选疫苗的开发。

康复患者和未暴露人群对SARS-CoV-2的T细胞表位反应的研究

研究人员首先利用免疫表位数据库和分析资源(IEDB)预测了SARS-CoV-2的T细胞表位,然后使用生物信息学方法确定了更可能成为T细胞靶点的特异性肽组成了“巨型肽池”,包括HLA I类的CD8+ T细胞表位和HLA II类的CD4+ T细胞表位。通过对比康复患者和健康人的免疫细胞图谱,发现CD4+ T和CD8+ T细胞比例在两组之间没有显著差异。

康复患者和未暴露人群对SARS-CoV-2的T细胞表位反应的研究

图1. COVID-19康复患者中的SARS-CoV-2特异性CD4+ T细胞反应。

随后,研究人员将10例康复患者(和11例健康对照)的免疫细胞暴露在病毒多肽中,发现所有的康复患者都能够检测到SARS-CoV-2的S蛋白特异性CD4+ T细胞反应,且大量产生IL-2和IFN-γ,而没有IL-4、IL-5、IL-13和IL-17a,表明该反应倾向于Th1反应。此外,对每个患者的总CD4+ T细胞反应而言,最高有50%的反应为S蛋白所贡献。表明S蛋白对COVID-19的疫苗设计至关重要。另外,有70%的康复患者可以检测到SARS-CoV-2特异性的CD8+ T细胞,可识别的表位包括S、M和ORF等。

康复患者和未暴露人群对SARS-CoV-2的T细胞表位反应的研究

图2. COVID-19康复患者中的SARS-CoV-2特异性CD8+ T细胞反应。

由于绝大多数保护性抗体都依赖于CD4+ T细胞的辅助作用,因此为了评估SARS-CoV-2特异性CD4+ T细胞反应的强弱是否和COVID-19康复患者的抗体水平相关,研究人员检测了主要抗原S蛋白特异性的CD4+ T细胞反应,发现与抗RBD的IgG抗体、抗S蛋白的IgA抗体滴度显著相关。此外,SARS-CoV-2特异性的CD4T和CD8+ T反应也密切相关。

康复患者和未暴露人群对SARS-CoV-2的T细胞表位反应的研究

图3. SARS-CoV-2特异性的CD4+ T、CD8+ T和抗体之间具有相关性。

值得注意的是,研究人员在未暴露的健康人中也检测到了特异性的CD4+ T细胞的反应,原因是这些人之前感染了低致病性的冠状病毒HCoV-OC43和HcoV-NL63(HCoV-OC43和HcoV-NL63 的RBD特异性IgG阳性),表明这些T细胞表位在冠状病毒之间存在交叉T细胞反应,可能作为广谱冠状病毒的T细胞表位。

康复患者和未暴露人群对SARS-CoV-2的T细胞表位反应的研究

图4. 未暴露人群对SARS-CoV-2表位的交叉反应。

总之,该研究检测了COVID-19康复患者的SARS-CoV-2-特异性CD4 +和CD8+ T细胞反应。在所有COVID-19康复患者观察到了SARS-CoV-2特异性的CD4+ T细胞和抗体反应,在大多数康复患者(70%)中观察到CD8+ T细胞反应。重要的是,在健康人(感染过低致病性冠状病毒)当中观察到了预先存在的与SARS-CoV-2交叉反应的T细胞反应,这表明这些T细胞表位可能作为广谱冠状病毒的T细胞表位。对T细胞特异性的ORF图谱揭示了候选疫苗开发的目标,为疫苗的设计和开发提供策略。

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图5. COVID-19康复患者和未暴露人群的T细胞反应图注。

原文地址:https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930610-3

1. Guo, X., Guo, Z., Duan, C., chen, Z., Wang, G., Lu, Y., Li, M., and Lu, J. (2020). Long-Term Persistence of IgG Antibodies in SARS-CoV Infected Healthcare Workers. medRxiv, 2020.2002.2012.20021386.

2. Okba, N.M.A., Raj, V.S., Widjaja, I., GeurtsvanKessel, C.H., de Bruin, E., Chandler, F.D., Park, W.B., Kim, N.J., Farag, E., Al-Hajri, M., et al. (2019). Sensitive and Specific Detection of Low-Level Antibody Responses in Mild Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infections. Emerg Infect Dis 25, 1868-1877.

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