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  2. 研究进展

抗体唾液酸修饰影响过敏反应

IgE抗体与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的受体FcεRI结合,导致细胞活化并释放过敏性介质组胺、前列腺素和白三烯等。这种级联反应会导致变态反应性疾病,其中最严重的是过敏反应(anaphylaxis)。目前认为IgE对于触发级联反应是绝对必要的,但是有研究发现IgE的浓度与过敏性疾病的并不总是存在相关性【1】

研究表明IgG的糖基化可以决定分子功能,并具有疾病特异性【2】。但是IgE的糖基化能否影响其生物学活性,从而决定疾病状态还未知。

在人IgE的重链上分布着七个N-糖基化位点。IgE是循环中含量最低的抗体类别,对hIgE糖基化的分析仅限于骨髓瘤、高IgE综合征、高度免疫综合征或重组IgE的样品。研究表明,在IgE的N394处只有一个N-低聚甘露糖聚糖,N383未被占用,其余五个位点都被复杂触角型聚糖占据【3】。先前有研究通过水解糖苷键的糖苷酶和糖基化位点的突变等方法,揭示IgE的正确折叠和与FcεRI结合需要N394位寡甘露糖。

2020年5月20日,来自哈佛医学院的Robert M. Anthony课题组在Nature上发表了题为Sialylation of immunoglobulin E is a determinant of allergic pathogenicity的文章。本研究发现在花生过敏反应中IgE上的唾液酸化区分了过敏性IgE和非过敏性IgE。

抗体唾液酸修饰影响过敏反应

首先作者挑选研究样本,对比无过敏史、花生过敏者、花粉过敏者、尘螨过敏者和猫过敏者在过敏反应发作时的IgE浓度,检测发现在致敏状态下,对花生过敏者的IgE滴度水平明显高于对其他过敏者的IgE。然而将这些样本中IgE滴度接近的无过敏史和对花生过敏者的肥大细胞富集分离后,用抗IgE进行交联激活细胞发现,尽管IgE载量接近,对花生过敏者的肥大细胞脱颗粒较多,这间接说明了IgE固有功能存在差异,而不是滴度差异造成的。于是作者利用质谱分析了这些样本中IgE的N-聚糖修饰情况,最终发现过敏性IgE末端唾液酸化(Sialylation )特异性增加。半乳糖修饰的N140和N265富含于非特应性IgE,而过敏性IgE的N168和N265富含末端唾液酸修饰,尤其是二唾液酸化的聚糖,这样的特性很好的区别了过敏性与非过敏性IgE。

接下来作者利用被动皮肤过敏反应(passive cutaneous anaphylaxis PCA)模型验证以上发现。分别用PBS、OVA-唾液酸化IgE、OVA-去唾液酸化IgE耳内皮注射致敏小鼠,发现去唾液酸化的IgE的过敏反应显著降低。如果将去唾液酸化的IgE重新连接唾液酸则会恢复致敏反应能力。利用系统致敏反应模型也得到了一致的结论。

抗体唾液酸修饰影响过敏反应

PCA实验结果:PBS对照组;siamIgE唾液酸化的IgE;AsmIgE去除唾液酸的IgE;Re-siamIgE唾液酸重新连接的IgE。

之后作者进一步探究发现去唾液酸化并不会影响IgE与过敏原、肥大细胞、FcεRI结合的能力。检测受体FcεRI下游信号激活情况则发现,IgE的去唾液酸化则会造成下游信号受到抑制。虽然仍然能够与受体结合,占据受体结合的位置,但是去唾液酸化后的IgE转换为抑制性糖蛋白。

由于观察到以上现象,作者思考能否靶向唾液酸用于减轻过敏反应。作者首先制作了融合蛋白NEUFcε (神经氨酸酶NEU用于去除唾液酸,与IgE Fc Cε 2-4结构域融合)针对IgE去除唾液酸修饰。分别利用体内外实验证实发现融合蛋白NEUFcε能够明显降低过敏反应水平。

本研究发现了花生过敏中IgE的唾液酸修饰对激活受体下游信号至关重要。通过从IgE中去除唾液酸,或利用脱唾液酸化糖蛋白处理后可以减轻过敏反应。尽管尚不清楚IgE的唾液酸化在其他情况下的作用,但本文揭示了唾液酸化是调节生物学功能的一种重要因素。唾液酸化-IgE提供了一种更有效的诊断和治疗策略。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2311-z

参考文献
1, Du Toit, G. et al. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N. Engl. J. Med. 372, 803–813 (2015).
2, Arnold, J. N., Wormald, M. R., Sim, R. B., Rudd, P. M. & Dwek, R. A. The impact of glycosylation on the biological function and structure of human immunoglobulins. Annu. Rev. Immunol. 25, 21–50 (2007).
3, Plomp, R. et al. Site-specific N-glycosylation analysis of human immunoglobulin E. J. Proteome Res. 13, 536–546 (2014)

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