1. sci666首页
  2. 文献解读

文献解读:乳腺癌免疫浸润模式及其临床意义

大家好,这次给大家分享的文献是Patterns of Immune Infiltration in Breast Cancer and Their Clinical Implications: A Gene-Expression-Based Retrospective Study,2016年发表在PLOS MEDICINE杂志上,影响因子11.675。同样是研究免疫浸润与临床结局关系的文章,但本篇文章的研究方法更加深入。

摘要

背景:乳腺肿瘤的免疫浸润与临床结局有关。然而,过去的研究并没有解释构成免疫反应的功能不同的细胞类型的多样性。本研究的目的是确定乳腺肿瘤免疫浸润细胞组成的差异是否影响生存和治疗反应,以及这些影响是否因分子亚型而异。
方法与发现:将CIBERSORT算法应用于近11000个肿瘤的体基因表达谱,以推断22个免疫细胞亚群的比例。可以发现根据雌激素受体(ER)的状态,很少或没有免疫浸润的肿瘤与不同的生存模式相关。在内质网阴性的疾病中,缺乏免疫浸润的肿瘤与最差的预后相关,而在内质网阳性的疾病中,它们与中间预后相关。利用免疫细胞比例进行的无监督聚类分析揭示了八个肿瘤亚组,主要由M0,M1,和M2巨噬细胞,根据ER状态具有不同的生存模式,并与诊断时的患者年龄相关。
结论:乳腺肿瘤免疫浸润的细胞组成似乎存在很大差异,这些差异可能是预后和治疗反应的重要决定因素。尤其是巨噬细胞可能成为新疗法的靶点。对肿瘤细胞免疫反应的详细分析有可能增强临床预测,并确定免疫治疗的候选者。

 

研究流程图

文献解读:乳腺癌免疫浸润模式及其临床意义

图1

CIBERSORT跨领域的表现

图2A描述了56项研究的总结,共10988例乳腺癌。在CIBERSORT阈值p<0.05时,55%的样本(6071/10988)产生浸润性免疫细胞的数据,而在p<0.01阈值时,40%(4385/10988)的样本产生数据。除非另有规定,分析仅限于CIBERSORT p<0.05的样品。在这些样本中,研究之间变化最小的细胞类型是嗜酸性粒细胞(0%-3%),而变化最大的是血浆细胞(小于1%-27%)。

 

CIBERSORT p值反映免疫细胞的总体比例

不同p值阈值的样本比例在研究之间存在很大差异,范围从0%到100%不等。这仅仅部分地解释了内质网状态和不同平台的基因表达。值得注意的是,来自新佐剂研究的较大比例的样本与显著的p值相关。假设由CIBERSORT推导的p值,检验了在给定样本中不存在包含特征矩阵的细胞的零假设,将反映包含免疫细胞的样本与非免疫细胞的比例,非免疫细胞的比例越大,p值就越大。图2B描绘了TCGA和代谢数据集中不同p值阈值和细胞溶解活性之间的强顺序关系。细胞溶解活性与经验CIBERSORT p值之间的关系强烈地表明,p值反映了由免疫细胞和非免疫细胞组成的样本的相对比例。通过探讨p值阈值与生存率之间的关系,进一步验证了这一假设。图2B显示,在ER阴性肿瘤中,p<0.01,对应于更大比例的免疫细胞,与显著提高生存率相关,而p大于等于0.05与最差结果相关。相反,在ER阳性的疾病中,存活时间与CIBERSORT p值所测量的浸润性免疫细胞的比例没有显著差异。
文献解读:乳腺癌免疫浸润模式及其临床意义

图2

免疫细胞的预后亚群

与ER阴性疾病相比,ER阳性的不同免疫细胞亚群与良好的预后相关(图3)。图3A描绘了ER状态下细胞类型比例四分位数的未调整HRs和95%置信区间。嗜酸性粒细胞(ER状态=0.052)和单核细胞(状态=0.04)与ER阳性疾病的预后改善显著相关,而CD4+激活记忆T细胞(ER状态=0.2)和CD8+T细胞(ER状态=0.03)与欧内斯盖特病的预后改善相关。然而,总的来说,不管内质网状态如何,T细胞往往与良好的预后相关,尽管其意义不同。同样,在内质网阳性的疾病中,M0和M2巨噬细胞与较差的预后相关,在内质网阴性的疾病中有相似的模式,但M0巨噬细胞无显著性差异(p=0.2)。根据CIBERSORT的数据,先前报道的中性粒细胞和浆细胞对肺癌和乳腺癌都有预后作用,且作用方向相反。这一观察结果在这里部分重现,因为其作用方向相似,在ER阴性疾病中,中性粒细胞的比例越大,预后越差;而血浆细胞的比例越大,ER阳性疾病的预后越好(图3)。
文献解读:乳腺癌免疫浸润模式及其临床意义

图3

缺乏免疫浸润的肿瘤

探索性生存分析调查了所有22个细胞亚群与三个重叠群体的结果之间的关系:CIBERSORT p<0.01的,CIBERSORT p<0.05的,以及与CIBERSORT p值无关的所有病例。对于整个人群的分析,p大于等于0.05作为单独的对照组,因为根据细胞溶解活性,它们表现出非常低的免疫细胞浸润。图4描述了这些分析的结果。发现在内质网阴性的疾病中,随着人群规模的增加,包括低浸润或无浸润的肿瘤,大多数免疫细胞类型的预后效应向改善的结果转移,而在内质网阳性的疾病中,则向零转移。无论高渗透性(CIBERSORT p<0.01)人群的点估计值是大于还是小于1,都可以观察到这一点:它接近ER阳性疾病中的一个,低于ER阴性疾病中的一个。这一发现表明了一个总体趋势,不同的ER状态。在内质网阳性的疾病中,缺乏免疫浸润的肿瘤与低浸润或高浸润的肿瘤的中间或相似结果相关,而在内质网阴性的疾病中,没有免疫浸润的肿瘤与有浸润的肿瘤相比,无论其程度如何,预后都较差。图5进一步说明了这一点,图5描绘了突出显示肿瘤低至无浸润的人群的生存图。
文献解读:乳腺癌免疫浸润模式及其临床意义

图4

文献解读:乳腺癌免疫浸润模式及其临床意义

图5

化疗反应的免疫预测因子

使用新辅助化疗研究的数据来评估免疫细胞亚群和pCR与化疗的关系(图6)。在ER阴性肿瘤中,T滤泡辅助细胞(Tfh细胞)与pCR的关联性最强,而M2巨噬细胞与缺乏pCR的关联性最强,因此对化疗的耐受性最强。这可能部分解释了M2巨噬细胞与ER阴性疾病预后较差之间的关系。ER阴性疾病的多变量分析显示M2巨噬细胞和静止肥大细胞在完整病例分析中,对调整后的模型有贡献(n=332),但基于多重估算的估计显示,M2巨噬细胞、记忆B细胞和Tfh细胞都对调整后的模型有贡献(n=566)。在ER阳性的疾病中,记忆B细胞和单核细胞都显示出与缺乏pCR密切相关。然而,在生存分析中,这两种细胞类型与更好而不是更坏的结果相关。基于具有惩罚最大似然估计的多变量模型的估计没有显示出26个预测因子与pCR之间的任何关联。这可能在一定程度上与这些模型相对于预测因子数量的适度力量有关。
文献解读:乳腺癌免疫浸润模式及其临床意义

图6

与预后和患者年龄相关的免疫簇

图7描绘了按簇划分的细胞比例。集群与不同的ER阳性和ER阴性疾病的生存模式相关(图8)。由M0和M2巨噬细胞高水平定义的第7簇和由M2巨噬细胞高水平定义的第8簇(尽管M0和M1巨噬细胞相对较低)均与ER阴性和ER阳性疾病的不良结局相关。相反,由M0和M1巨噬细胞和浆细胞以及高水平静息记忆T细胞定义的第5簇与ER阴性肿瘤的预后不良相关,但与ER阳性疾病的预后最佳相关。
文献解读:乳腺癌免疫浸润模式及其临床意义

图7

文献解读:乳腺癌免疫浸润模式及其临床意义

图8

结语

这是一篇高分的免疫浸润相关文章,文章中的CIBERSORT算法我们在其他的免疫相关文章也经常见到。可以说这篇文章对乳腺癌的研究非常的深入,从流程图就可以看出这一点!这也为我们提供了一种新思路,即文章方法不新同样可以发高分文章,只要研究的够深入!

这些可能会帮助到你: 问答社区 | 共享百度SVIP | 留言建议

欢迎入群交流:生信分析群: 732179952 · Meta分析群: 797345521

发表评论

登录后才能评论