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氯喹是如何一步一步跌落抗疫神坛

2020年2月初,中国科学院武汉病毒研究所和军事医学科学院共同发现磷酸氯喹在细胞水平能够有效抑制SARS-CoV-2感染【1】。随后,青岛大学的早期临床试验显示,氯喹治疗组在临床改善和病毒清除率方面比对照组展现出了积极的效果【2】。紧接着,广东卫健委多名专家也根据临床研究结果得出共识,氯喹可能提高新型冠状病毒肺炎患者的救治成功率、缩短住院时间及改善预后,并建议使用磷酸氯喹片每次500mg,每天2次,疗程10天【3】。随后磷酸氯喹写入第六版诊疗方案当中,考虑到可能出现的Q-T间期延长的副作用,在第七版中根据体重减少了用量。
 
此后氯喹便进入了人们的视野,曾一度被认为是治疗新冠肺炎的有效药物。笔者在此对截至5月8日的氯喹治疗的重要案例、回顾性研究以及临床试验结果进行梳理,帮助各位对氯喹在治疗新冠肺炎上的作用有一个整体而全面的认识。
 
3月9日,上海市公共卫生临床中心的初步临床试验(NCT04261517)得到了第一个阴性结果,在30名患者的研究中,硫酸羟氯喹治疗组(15名患者)在病毒转阴率、重症转化率上并没有比对照组(15名患者)展示出更好的疗效【4】。羟氯喹和氯喹在细胞水平上对SARS-CoV-2有相似的抑制作用,且毒性更低【5】
 
3月18日,法国马赛地中海传染病研究所羟氯喹治疗COVID-19的小规模临床试验发表【6】,20名患者每日接受600mg羟氯喹治疗,另外16人为对照组,结果显示,第六天后,接受羟氯喹治疗的患者病毒核酸转阴率为70%,对照组为12.5%,具有显著性差异,同时接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的患者改善情况更好。但该研究受到广泛质疑,认为分组情况、统计方法和终点设置不适当,可能对试验结果产生影响。
 
随后,该团队又发表了一项对80位使用羟氯喹和阿奇霉素的COVID-19患者的观察研究【7】,结果显示几乎所有患者在临床上都有所改善,病毒载量迅速下降,第7天转阴率为83%,第8天为93%。但该研究没有对照,仅为观察性研究,无法评估有效性。
 
3月19日, Trump在白宫新闻简报会上向公众力荐氯喹。
 
3月23日,据NBC新闻报道,美国亚利桑那州一堆老夫妇使用硫酸氯喹中毒,丈夫不幸去世;同日,CNN新闻报道,尼日利亚有三人在服用氯喹后中毒被送往医院抢救。
 
3月31日,武汉大学人民医院的羟氯喹的临床试验结果(ChiCTR2000029559)显示,31名患者每日接受400mg羟氯喹治疗,另31名为对照组,5天后结果显示羟氯喹治疗组的临床症状改善时间(包括体温恢复时间和咳嗽缓解时间)明显缩短,且肺炎改善患者为80.6%,对照组为54.8%。发展为重症的4名患者全部来自对照组。该研究显示羟氯喹可以明显改善肺炎症状【8】。值得注意的是,该试验开放标签且未使用安慰剂,可能影响试验结果的客观性。
 
4月4日,纽约大学报道羟氯喹和阿奇霉素联用可能导致患者心脏病变【9】,84名COVID-19患者的Q-T间期延长,而其它基础疾病和SARS-CoV-2感染的严重程度可能加重了这一情况。随后哈佛医学院也报道了类似的状况【10】。但201名患者的研究显示,虽然羟氯喹和阿奇霉素联用会导致Q-T间期延长,但不会因为心律失常导致死亡【11】。所以不必过于紧张,但也要加强监控。
 
4月14日,上海交通大学瑞金医院的临床试验结果(ChiCTR2000029868)公布【12】,共150名轻中症COVID-19患者(75名为实验组,另外75名为对照组),研究发现羟氯喹治疗后,在4、7、10、14、21、28天两组的病毒核酸转阴率没有显著差异,28天两组的临床症状改善也没有显著差异。在通过分析去除抗病毒药的干扰因素后,发现羟氯喹可以在一定程度上改善症状。此外,羟氯喹治疗组的C反应蛋白下降,淋巴细胞有回升趋势,但没有统计学差异。值得注意的是,在羟氯喹治疗组与对照组相比出现不良反应的比例分别为30%和8.8%,包括治疗组的两起严重的不良反应。该试验使用的羟氯喹剂量偏高,前三天每天1200mg,此后每天800mg持续两到三周,提示警惕临床用量。
 
同日,法国巴黎第十二大学的181名患者的研究表明,羟氯喹不能有效改善临床症状和减少重症COVID-19患者死亡率【13】。此前,法国的另一团队也得到相似的结论,羟氯喹和阿奇霉素联用对重症COVID-19患者的病毒清除率和临床效益方面没有显著改善【14】
 
4月20日,美国退伍军人医疗系统等多家机构联合发表了一项回顾性研究【15】,在368名COVID-19患者中,97人接受羟氯喹治疗,113人接受羟氯喹联合阿奇霉素治疗,158人为标准治疗患者。接受羟氯喹治疗患者死亡率为27.8%,羟氯喹联合阿奇霉素组死亡率为22.1%,而标准治疗患者死亡率为11.4%。此外,三组接受呼吸机治疗率分别为13.1%、6.9%和14.1%。该研究表明羟氯喹在治疗COVID-19患者中并未显示出任何益处,死亡率甚至还有升高的趋势。
 
几乎与此同时,巴西的羟氯喹治疗重症COVID-19患者的临床试验结果由于不良反应太高而被迫叫停【16】,预计440人的临床试验研究(NCT04323527)中,最终高剂量组(每天600mg羟氯喹治疗)有81例患者,低剂量组(每天450mg)有40例患者,结果显示病毒核酸转阴率以及患者死亡率两组无显著差异,且高剂量组不良反应更高。同时,广州医科大学第八人民医院对42名患者口服盐酸氯喹片的安全性评估研究也在在线发表【17】,显示低剂量(每天500mg)仍然会增加不良反应发生率。
 
5月2日,美国克利夫兰诊所的一项对轻中症患者的回顾性研究表明【18】,34名确诊的患者中有21名接受了羟氯喹的治疗,接受羟氯喹治疗的患者的核酸转阴时间延长,核酸转阴率也降低。由于该回顾性研究样本较小,尚不能评估羟氯喹在其中的作用。
 
5月4日,中山大学第五医院发表的多中心观察研究结果显示,服用氯喹组的患者核酸转阴时间缩短,临床症状也有所改善,每天口服2次500 mg的患者比口服1次 500 mg的患者不良事件发生率低【19】
 
此外,有研究显示高剂量的氯喹和羟氯喹可以保护小鼠免受SARS-CoV小鼠适应株感染【20】,而另一项在食蟹猴模型中的研究则表明,无论是羟氯喹或是羟氯喹联合阿奇霉素使用,均不能减少病毒载量,也不能改善食蟹猴的症状,并且提前使用也没有显著的预防作用【21】。值得注意的是,体外试验中,羟氯喹在VeroE6细胞中表现出了很好的抗病毒活性,但在重建的人类气道上皮模型中抗病毒活性却很差。
 
5月7日,一项大型观察性研究在NEJM在线发表【22】,该研究共涉及1376名患者,其中811名接受了羟氯喹治疗(首日2次600 mg,以后每天1次400 mg),超过八成的患者在就诊后48h内得到治疗,且接受羟氯喹治疗的病人在基线上病情更重,以插管或死亡为复合终点,结果显示,使用羟氯喹与插管或死亡之间并没有显著关联。作者认为该结果不支持在临床上使用羟氯喹,其有效性仍需随机临床试验来检验。
 
至此,以上的案例、观察性研究或是随机临床试验都各有优势和限制,但综合来看,仍能够提供一定信息,笔者认为,氯喹或羟氯喹对重症的COVID-19患者基本没有临床效益,且高剂量有明显的副作用。但对轻中症患者使用低剂量的有效性仍然无法排除。总的来说,氯喹成为治疗COVID-19的有效药希望已经不大。笔者衷心希望研究者们可以提高临床试验的质量,以便在后续公布的结果中对氯喹的有效应一锤定音。
1. Wang M., et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res.2020 Mar;30(3):269-271.
2. Gao J., et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. (2020 Feb 19), 10.5582/bst.2020.01047
3. 广东省科技厅及广东省卫生健康委磷酸氯喹治疗新冠状病毒肺炎多中心协作组.磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识[J/OL] . 中华结核和呼吸杂志,2020,43(2020-02-20).
4. 陈军等,硫酸羟氯喹治疗普通型2019冠状病毒病(COVID-19)患者初步研究。浙江大学学报(医学版),2020, 49(1): 0-0。
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