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饶子和院士等为解决结核病耐药问题 研发新型抗结核药物奠定了重要基础

4月24日,国际学术期刊Science 以研究长文(Research Article)形式,在线发表国家蛋白质科学研究(上海)设施用户上海科技大学免疫化学研究所饶子和团队与合作者的题为Structures of cell wall arabinosyltransferases with the anti-tuberculosis drug ethambutol 的研究论文。

该项工作在国际上首次成功解析了分枝杆菌关键的阿拉伯糖基转移酶复合体EmbA-EmbB和EmbC-EmbC的“药靶-药物”三维结构,首次揭示一线抗结核药物乙胺丁醇作用于该靶点的精确分子机制,为解决结核病耐药问题,研发新型抗结核药物奠定了重要基础

结核病是全球十大致死疾病之一,是单一传染病中的“头号杀手”(排名超过艾滋病和疟疾)。据世界卫生组织报告,全世界约四分之一人口潜伏感染结核病。目前,治疗结核病的一线药物均为上世纪40-60年代开发,使用已长达半个多世纪。耐药性问题随之产生并且日趋严重,甚至无药医治,给结核病防治和公共卫生安全带来了前所未有的压力。因此,针对抗结核药物靶点的研究以及新药的研发迫在眉睫。

饶子和院士等为解决结核病耐药问题 研发新型抗结核药物奠定了重要基础

饶子和院士

结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌,其细胞壁极为特殊,主要成分包括分枝菌酸(MA)、阿拉伯半乳聚糖(AG)、肽聚糖(PG)和脂阿拉伯聚糖(LAM)等,对结核菌起到天然保护作用。抑制细胞壁成分的合成被认为是合理的抗结核新药研发思路。

当前使用的一线抗结核药物异烟肼、乙胺丁醇等均是通过抑制细胞壁合成发挥作用的。研究表明,乙胺丁醇靶向参与AG和LAM合成的阿拉伯糖基转移酶EmbA,EmbB和EmbC。但是自该药物问世以来,其分子机制一直未被解开,也就无法对乙胺丁醇这一“传统老药”进行更新换代,以解决其日益严重的耐药性问题。

饶子和团队长期以来致力于针对结核病重要靶点的研究及新药开发。此前,曾先后解析了临床药物Q203靶点——呼吸链超级复合体CIII2CIV2SOD2结构(2018年Science),临床药物SQ109靶点——MmpL3的多个“靶点-药物”复合物结构(2019年《Cell》)。

今年,研究团队再获重大突破,解析了一线药物乙胺丁醇靶点——EmbA-EmbB和EmbC-EmbC两种复合物的三维结构,揭示了乙胺丁醇作用于靶点的精确分子机制。该项成果利用X射线晶体学技术和冷冻电镜三维重构技术,成功解析了EmbA-EmbB,EmbC-EmbC分别与底物(Ara2,DPA)和药物乙胺丁醇(EMB)复合物的结构,破解了困扰研究人员长达半个多世纪的抗结核药物机制难题。

结构研究表明,EmbA和EmbB以异源二体形式,而EmbC则以同源二体形式发挥生理功能。一个令人意外的发现是,参与细胞壁MA合成的AcpM蛋白结合于每个Emb蛋白的胞内侧,分别形成EmbA-EmbB-AcpM2和EmbC2-AcpM2复合体。

饶子和院士等为解决结核病耐药问题 研发新型抗结核药物奠定了重要基础

图示:(A)结核分枝杆菌(Mtb)和耻垢分枝杆菌(Msm)EmbA-EmbB-AcpM2和EmbC2-AcpM2与底物(Ara2,DPA)和药物(EMB)复合物结构;(B)以MtbEmbB为代表展示Emb蛋白结构特征;(C)Emb蛋白拓扑结构示意图

每个Emb蛋白结构均可划分为一个15次跨膜结构域和两个含有jelly-roll折叠形式的胞外结构域,活性口袋则位于跨膜结构域和胞外结构域之间。研究分析了阿拉伯糖供体(DPA)和二糖(Ara2)在活性位点的精确结合方式。

进一步研究发现,乙胺丁醇同样结合于EmbB和EmbC的活性口袋,其结合位点分别占据了催化氨基酸Asp两侧的底物结合位置(D-site和A0-site),从而同时阻断了阿拉伯糖供体和受体的结合,最终抑制了细胞壁AG和LAM的合成。通过分析乙胺丁醇临床耐药突变位点,团队成员发现大部分位点均位于EmbB和EmbC的药物结合位置附近。

饶子和院士等为解决结核病耐药问题 研发新型抗结核药物奠定了重要基础

图示:(A)乙胺丁醇在靶点蛋白活性位点的结合方式;(B)乙胺丁醇结合位点的相互作用示意图;(C)结构叠合显示乙胺丁醇占据底物阿拉伯糖的结合位点(D-site和A0-site);(D)结构叠合显示乙胺丁醇占据供体DPA的阿拉伯糖结合位点(D-site);(E)对应于(D)的局部放大图

相关位点氨基酸的突变可直接或者间接影响到乙胺丁醇的结合。因此,对于解决耐药性问题,需要在新药设计时考虑到避免这些位点的空间影响。以上研究成果将为乙胺丁醇的优化和靶向Emb蛋白的新药开发奠定坚实的结构理论基础。

该项目得到国家蛋白质科学研究(上海)设施质谱系统的博士彭超及其团队成员在质谱分析和相关数据解析等方面的技术支持;规模化蛋白制备系统在分子相互作用的测定上提供了设备和技术支持;蛋白质微晶体结构线站BL18U、蛋白质复合物晶体结构线站BL19U1对其晶体衍射与数据收集处理提供了技术支持。

据悉,2020年的短短四个月以来,上科大在世界三大顶级期刊Nature、Science和Cell发表的10项高水平研究成果中,第一或共同第一作者为我校硕博研究生的有8位,上科大培养的青年科学家(含毕业后留校)5位,外访生或外访学者2位。

这些成果取得的背后,是上科大育人理念的显现,是科教融合的有力印证。建校以来,上科大始终遵循“科研中成长”的研究生培养规律,不断探索有利于促进科教创新资源向人才培养聚集的新机制。2016年,经教育部同意,学校实施“高水平研究生教育综合改革试点项目”,紧密围绕国家创新驱动转型发展和上海科创中心建设需求,不断深化研究生培养模式改革。

一方面,学校积极拓展教学内容和方法,夯实研究生科研知识和能力。依据国际标准设计研究生专业课程,开展基于原始文献阅读和分析的教学,强化研究生对学术前沿问题和创新过程的理解。同时,鼓励研究生导师积极承担专业核心课程教学任务,根据国际科学前沿及时更新教学内容,拓展学生科学视野。

另一方面,学校注重科研氛围营造和实践能力培养,鼓励研究生成为拔尖创新人才。学校将研究生培养与承担的张江综合性国家科学中心重大科学设施平台建设任务有机结合,在校研究生积极参与重大科研项目,开展基础性、战略性、前沿性或交叉性科学研究,在服务国家战略的科学研究中“立志成才”,在积极参与大装置研制等重大任务中“报国裕民”。

学校还时常举办对研究生开放具有国际影响力的学术会议、论坛,邀请知名专家学者开设讲座、报告,浓郁的学术氛围使学生在润物无声的科技报国校园文化影响下,逐渐成长成才。

近四年来,学校高水平研究生教育综合改革成果初显,在校研究生的原始创新能力和整体培养质量正不断提高。

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