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一类全新的动脉粥样硬化药浮出水面


2019年2月,我们曾报道,哈佛科学家发现,碎片化睡眠导致白细胞增多,破坏血管内壁,诱发动脉粥样硬化

 

白细胞进入血管壁的原因,则主要是由于低密度脂蛋白(LDL)先渗入了血管壁,进而诱导白细胞进入血管壁因此,LDL渗入血管壁才是导致动脉粥样硬化发生的驱动因素。

 

一直以来,人们都以为,LDL之所以能渗入血管壁,是因为血管壁发生了损伤,才给了LDL可趁之机不过,今天发表在顶级期刊《自然》上的一项研究[1],却颠覆了我们的认知。

 

德州大学西南医学中心的Philip W. Shaul教授团队在小鼠中发现,在完整的动脉血管中,内皮细胞上的一个受体——SR-B1能主动吸收血液中LDL,然后再将吸入的LDL从细胞的另一侧排出,使其在血管壁内积累(这个过程称为转胞吞作用)。也就是说,进入血管壁的LDL,是血管内皮细胞主动吸收造成的!

 

当将内皮细胞的SR-B1受体或下游转运蛋白抑制后,便能大幅降低动脉粥样硬化的风险。此外,他们还在人体中发现,相比正常血管,动脉粥样硬化的血管中SR-B1及其下游转运蛋白的基因,都发生了过量表达。因此,这项研究对于解析人类心血管疾病的发病机制,以及相关疾病的预防和治疗具有重要意义。论文的第一作者是Linzhang Huang博士。


一类全新的动脉粥样硬化药浮出水面
 Shaul教授(图片来自medicalxpress.com


心血管疾病是人类最大的杀手,每年造成上一千多万人死亡,在中国,每年造成的死亡人数也达到了400万[2]。

 

而动脉粥样硬化是造成心血管疾病的主要原因。动脉粥样硬化在血管壁上形成斑块,当斑块脱落后,会在血管中形成血栓,从而引发冠心病、脑梗等疾病。

 

动脉粥样硬化的最大风险因素是血液中过高的胆固醇。胆固醇本是人体所不可缺少的营养物质,平时装载在高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)这两种载体上,通过血液系统被运输到全身各处,参与各种生理活动。

 

但是,胆固醇在运输过程中却会发生意外。当结合着胆固醇的LDL(LDL-C)在血液系统中运输时,可能会因为血管的破损渗入动脉血管壁中。由于LDL-C能与细胞间结缔组织的一种主要成分结合,会使其被嵌在血管壁内部,逐渐氧化变质,进而引发炎症反应,招募来各种白细胞和血小板,聚合形成斑块,进而引动脉粥样硬化[3]。

 

从这个过程我们可以看出,LDL-C渗入动脉血管壁是最终引发心血管疾病的关键。


()一类全新的动脉粥样硬化药浮出水面
动脉粥样硬化(图片来自meddic.jp)


至于为什么LDL-C会渗入动脉血管壁?人们一般认为是由于血管内皮细胞衰老或凋亡,以及修复能力不足等,造成了血管壁破损,从而使LDL-C被动扩散进去[4]。

 

但是,Shaul教授却有不同的看法。

 

Shaul是德州大学肺和血管生物学中心的主任,长期研究心血管相关的疾病。他的一个研究方向便是胆固醇的运输,尤其是与胆固醇运输有关的受体——SR-B1。

 

SR-B1被发现主要在肝细胞膜上表达,其能够通过与HDL结合,将胆固醇逆向运输进肝脏内处理掉,从而可以预防动脉粥样硬化[5]。此外,SR-B1还被发现能通过与HDL结合,刺激动脉内皮细胞释放NO,促进内皮细胞修复和抑制炎症,也可能具有预防动脉粥样硬化的作用[6]。


为了确认SR-B1对动脉内皮细胞的作用,Shaul团队在小鼠中选择性地敲除了动脉内皮细胞的SR-B1基因,以观察动脉粥样硬化的产生情况。

 

他们本来认为SR-B1受体在动脉内皮细胞中是预防动脉粥样硬化的,可是,当敲除该受体后,却发现小鼠动脉粥样硬化发生的情况大幅减少了!


一类全新的动脉粥样硬化药浮出水面
敲除SR-B1,减少了动脉粥样硬化

这令研究人员意外不已,本来想鉴定一个好人,没想到却发现它可能是一个坏蛋。

 

于是,他们马上进行了深入的研究。经检测,发现敲除内皮细胞的SR-B1受体后,小鼠血液中胆固醇含量、以及各组织和细胞的炎性基因表达都没有变化。那为什么动脉粥样硬化也被抑制了呢?

 

研究人员查阅资料发现,SR-B1不只是HDL的受体,同时也是LDL的受体。而且之前还发现,在培养的内皮细胞中,SR-B1受体还能够对LDL进行转胞吞作用。

 

那么线索可能在LDL身上,他们推测SR-B1受体可能会促进LDL在血管壁内的积累。


一类全新的动脉粥样硬化药浮出水面
LDL(来自medical-labs.net)


果然不出所料。当将血管内皮细胞的SR-B1敲除后,发现血管壁内LDL的数量大幅减少了在正常小鼠中,SR-B1受体则会促进LDL渗入血管壁的情况,并募集免疫细胞,促进了动脉粥样硬化的发生。而当用抗体抑制SR-B1受体后,又会明显减少了渗入血管壁的LDL,阻止了动脉粥样硬化的发生。

 

这说明,SR-B1受体确实会促进动脉粥样硬化。

 

研究人员还证实,SR-B1与其他已知的LDL受体一样,都可以促进细胞吸收LDL,但是只有SR-B1才会对LDL进行转胞吞作用,使其在血管壁内积累。这说明,在这些受体中,SR-B1是唯一一个能使LDL进入血管壁内,从而促进动脉粥样硬化的受体。

 

随后,他们还发现SR-B1受体对LDL的转胞吞作用,需要其他胞内转运蛋白DOCK4的协助。只有在DOCK4蛋白的协助下,才能将LDL运输另外一侧,并分泌到细胞外。增强SR-B1受体和转运蛋白DOCK4的表达,可以促进动脉粥样硬化的形成。而当将DOCK4抑制或敲除后,又能阻止LDL渗入血管壁,阻止动脉粥样硬化。此外,抑制DOCK4不会影响HDL的转胞吞,但是抑制SR-B1却会影响HDL的转胞吞。


一类全新的动脉粥样硬化药浮出水面
SR-B1和DOCK4协同,促进动脉粥样硬化

现在,在小鼠中证实了SR-B1受体和转运蛋白DOCK4会促进动脉粥样硬化,那在人体是否也是这样呢?

 

研究人员在三个独立的动脉粥样硬化患者队列中都发现,发生了粥样硬化的血管,SR-B1和DOCK4表达量要明显高于正常血管。这说明,在人体中,这个机制很可能也是存在的。

 

当然,需要指出是,敲除小鼠肝细胞的SR-B1受体后,会导致严重的动脉粥样硬化和早死,这是后面研究需要注意的地方。

 

不过,无论如何,这个研究的新发现将为相关疾病的预防和治疗开辟新的方向。

 

对此,Shaul教授也说道,”如果能开发出一种抑制SR-B1或DOCK4的药物,或一种在内皮细胞中沉默该基因的疗法,就有可能减少动脉粥样硬化,从而降低冠状动脉疾病、心脏病和中风的发生率。而这种策略在当前降低LDL的疗法面临挑战的情况下,具有特别的价值。[7]”


编辑神叨叨

这个研究可能还说明,动脉粥样硬化也是细胞遗传因素改变引起的。


头图来自 farmajet.blog


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参考文献:

[1] Linzhang Huang et al. SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis.Nature, 2019, Doi.org/10.1038/s41586-019-1140-4

[2] 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,蒋立新,胡盛寿.《中国心血管病报告2017》概要[J].中国循环杂志,2018(01):1-8.

[3] Hansson G K, Jonasson L. The Discovery of Cellular Immunity in the Atherosclerotic Plaque[J]. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2009, 29(11): 1714-1717.

[4] Tabas I, Garciacardena G, Owens G K, et al. Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis[J]. Journal of Cell Biology, 2015, 209(1): 13-22.

[5] Rosenson R S, Brewer H B, Davidson W S, et al. Cholesterol Efflux and Atheroprotection Advancing the Concept of Reverse Cholesterol Transport[J]. Circulation, 2012, 125(15): 1905-1919.

[6] Yuhanna I S, Zhu Y, Cox B E, et al. High-density lipoprotein binding to scavenger receptor-BI activates endothelial nitric oxide synthase[J]. Nature medicine, 2001, 7(7): 853.

[7] https://medicalxpress.com/news/2019-04-bad-cholesterol-artery-walls.html


medicalxpress.com

本文作者  |  低温艺术家

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