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Meta分析异质性的检验和处理

之前遇到很多小伙伴对Meta分析的异质性处理有很多疑问,而效应量的异质性分 析和检验是Meta分析非常重要的一环。如果不能对研究间存在的异质性进行合理解释和分析,也没有采用一定的方法对其加以控制,结果就不可靠 ,其结论也不能用于指导解决相应的临床问题。今天就对Meta分析的异质性处理进行一个全面的总结,希望对正在做Meta分析小伙伴的同学能有所帮助。

什么是异质性?

根据Cochrane手册的定义,纳入同一个Meta分析的所有研究不可避免地都存在差异,我们将M eta分析中不同研究间的各种变异,称之为异质性。

Meta分析异质性的检验和处理

Cochrane手册将异质性分为:临床异质性、方法学异质性和统计学异质性。这三者相互独立又相互联系,有临床和方法学异质性不一定就会有统计学异质性。

1. 临床异质性:参与者不同、干预措施的差异及研究的终点指标不同所导致的变异。
2. 方法学异质性:由于试验设计和质量方面的差异引起的,如肓法的应用和分配隐藏的不同,或者由于试验过程中对结局的定义和测量方法的不一致而出现的变异。

3. 统计学异质性:不同试验间被估计的治疗效应的变异,它是研究间临床和方法学上多样性的直接结果。统计学计算异质性以数据为基础,其原理是各研究之 间可信区间的重合程度越大,则各研究问存在统计学同质性的可能性越大,相反,可信区间重合程度越小,各研究之间存在统计学异质性的可能性越大。

如何对异质性进行预处理和检验?

1. 对于临床异质性:需制定严格、统一的纳入和排除标准,只有具有相同研究目的、高质量的研究才能纳入分析,纳入的时候要考虑研究对象、处理因素等的一致性。

2. 对于方法学异质性:需对原始研究进行严格的质量评价,包括随机方法、盲法实施、分配隐藏、是否采用意向性治疗分析、是否具有基线相似性等。

3. 对于统计学异质性,我们有以下几种定量检验方法:

①Q统计量

Meta分析异质性的检验和处理

对于公式我们不需要过多去了解,Q 服从于自由度为k-1 的χ2分布,Q 值越大 ,其对应的P 值越小,若 Q >χ(1-α)2,则 P <α (这个α可以取0.05,也可以取0.1),表明研究间存在异质性。

②H统计量

Meta分析异质性的检验和处理

k 表示纳入Meta分析的研究数统计量H值为1表示各研究间无异质性,一般情况下,若 H > 1.5提示研究问存在异质性, H < 1.2则提示可认为各研究同质;若H值在1.2和1.5之间,当H值的95%C I包含 1,在0.05的检验水准下无法确定是否存在异质性,若没包含 1则可认为存在异质性。

③I2统计量: I2= 100%×(Q —df)/Q

当I2 =0 (如果I2为负值,我们设它为0) 时,表明没有观察到异质性, I2统计量越大 异质性越大;异质性的低、中、高程度分别用I2统计量 25%、50%、75% 表示。若I2> 50%,则说明存在比较明显的异质性。

④ Galbraith图法(加尔布雷斯图)

对于每一个试验 ,以 Z统计量(效应量除以它的标准误 (b/se(b) ) )为纵轴 、标准误的倒数(1/se(b)) 为横轴作图。若该Meta分析各研究无异质性 ,我们将看到所有点落到可信区间回归直线的内部

Meta分析异质性的检验和处理

⑤ L’Abbe图(拉贝图)

通常用于 RCT 的二分类变量数据的异质性检验。根据每个研究的处理组事件发生率相对于对照组事件的发生率作图,若研究结果同质 ,则所有点呈线性分布 ,若偏离该线过远,则表明该研究结果为异常。

Meta分析异质性的检验和处理

以上几种检验方法到底该怎么用呢?

首先要说的是前面3种数值型统计量都不需要我们自己去算,软件会直接给出结果,可以同时采用。Q统计量检验效能较低,在纳入文献较少的情况下,有时出现假阴性结果;可考虑提高检验水准 ,如α=0.10,以增大检验效能。另外 如果存在设计缺陷或发表性偏倚,以及纳入研究过多,则又有可能出现假阳性结果,即 P< 0.05,所以在应用Q检验法时,解释结果应慎重。H和I2统计量经过对自由度的校正,不会受到文献数量的影响,异质性结果检验较为稳健,现在我们用I2统计量来判断异质性比较多。Galbraith图能看出异质性来源的异常点, L’Abbe 图仅适用RCT的二分类变量数据 ,可直观地看出处理组事件发生率相对于对照组事件的发生率的关系。

如果在经过预处理和检验仍然存在异质性,我们该怎么处理呢?

①改变结果变量的指标

对于一个二分类变量,结果变量的指标 由绝对测量标度 (如危险差RD ) 变为相对测量标度 (如比数比OR ),可以降低异质性的程度。对于连续型变量,转化其为对数形式也是其常用的方法。

②用随机效应模型合并效应量

Meta分析的统计方法包括固定效应模型和随机效应模型,当异质性来源不能用 临床异质性和方法学异质性来解释时 ,就可以用随机效应模型合并效应量。实际上即使文献质量再高,在临床研究中,不可能有完全相同的研究,总会或多或少地存在一些差别,如在药物产家、剂量、年龄、病情轻重、测量时间、随访时间等等,所以不管三七二十一,我们做Meta分析都用随机效应模型是肯定不会错的。

③亚组分析探讨异质性的来源

我们可以按不同设计方案、研究质量、参加人群特征、治疗时间的长短等分成亚组,进行亚组分析,看看异质性到底是不是跟上面的分组因素有关。这个主要是从临床和方法学异质性来讨论异质性的来源。

④进行Meta回归及混合效应模型

Meta回归就是一种探索研究特征 (如分配隐藏、基线危险度、干预时间 ) 和研究结果(每个研究观察到的效应量 )间关系的一种技术。Meta回归可用来分析 RCT、病例-对照研究资料 ,同时可用于敏感性分析。Meta同归本身容易产生聚集性偏倚 ,特别是当资料不完整或纳入分析的研究数目较少时,不能进行Meta回归分析。

Meta分析异质性的检验和处理

其 中X为影响变异的混杂因素 , β0为常数项 ,βp为回归系数。

若纳入模型中的混杂因素 ,还不能完全解释研究间的变异,则需在模型中加入随机效应项 ,该模型称为混合效应模型

Meta分析异质性的检验和处理

其中μ为随机效应项,其他与Meta回归相同。模型估计采用加权最小二乘法或极大似然估计法,该模型能最大限度解释异质性来源但同样存在两大缺点:1)文献数量较少时,不能建立混合效应模型;2)不能进行剂量反应回归分析。除Meta回归模型与混合效应模型外,其他相关的方法有:迭代随机效应模型、多水平Meta模型、贝叶斯Meta分析等

⑤敏感性分析

敏感性分析是用于决定一个研究结果的敏感性或它对系统评价如何改变的一种分析方法,它评估数据和使用方法的不确定性假设如何影响合并结果的稳健程度。常用以下几种方法:1)按不同的研究特征,如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等,对纳入文献进行分层Meta分析, 比较合并效应间有无显著性差异。2)采用不同模型计算效应合并值的点估计 和区间估计,比较合并效应间有无显著差异。3)剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta分析,看看结果有无显著性差异。4)改变研究的纳入和剔除标准后 ,对纳入研究重新进行M eta分析,比较合并效应间有无显著性差异。

如果异质性太多,各种方法解决不了,那么只能放弃进行合并,只做定性分析。

用一个流程图来总结:

Meta分析异质性的检验和处理

 

参考文献:

• Cochrane Handbook

• 王家良 《循证医学》

• Mesuring inconsistency in meta-analyses.BMJ,2003

• https://www.cochrane.org/search/site/glossary

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