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  2. 研究进展

使用洛匹那韦/利托那韦的患者肝损伤风险升高

目前,世界卫生组织(WHO)已将这场导致全球数万人死亡的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)定为世界大流行【1】。随着疫情的不断蔓延,我们需要更多关于病毒的临床和流行病学特征来提高诊断以及治疗能力。
近日,深圳第三人民医院陈军蔡庆贤团队及中山大学公共卫生学院徐琳等合作,在肝病学顶级期刊JOURNAL OF HEPATOLOGY(IF=18.964)杂志发表题为:Characteristics of Liver Tests in COVID-19 Patients的研究论文【2】。
该论文通过对新冠病人肝功能特征分析,发现那些使用了使用洛匹那韦/利托那韦的患者有更高的肝脏损伤风险,该研究为全球不断蔓延的新冠疫情提供中国经验和临床数据支持。

使用洛匹那韦/利托那韦的患者肝损伤风险升高

使用洛匹那韦/利托那韦的患者肝损伤风险升高
研究团队分析了自2020.1.11至2020.2.21期间在深圳第三人民医院就诊的417名肝功能异常的新冠肺炎(COVID-19)确诊患者,随访至2020.3.7。
研究结果表明,住院期间这417名COVID-19患者中,有318人(76.3%)出现肝功能异常90人(21.5%)出现肝功能受损91人发展为重症(图1)。
使用洛匹那韦/利托那韦的患者肝损伤风险升高
图 1. COVID-19患者住院期间的肝功能异常
在318名肝功能异常的患者中,高ALT、AST、TBIL、GGT以及混合型肝功能异常者更容易发展为重症患者。在90名肝功能受损的患者中,ALT和GGT的升高非常明显(分别有37%、41%的患者超过上限值3倍),AST以及TBIL也有所升高(分别有20%、10%的患者超过上限值3倍),但是ALP未见升高。
与入院时肝脏功能正常的患者相比,那些表现为肝细胞型、混合型肝功能异常的患者发展成重症的风险分别是其2.73倍、4.44倍。与那些没使用导致肝功能受损药物的患者相比,使用洛匹那韦/利托那韦的患者有更高的肝脏损伤风险,然而使用其他药物的患者,其肝脏损伤风险未见显著升高(图2)。那些使用了洛匹那韦/利托那韦的患者,肝功能受损的可能性是肝功能正常患者的4至5倍,GGT和TBIL均有升高。

使用洛匹那韦/利托那韦的患者肝损伤风险升高图2. COVID-19患者中与药物使用有关的肝脏受损OR(95%CI),调整了入院影像学检查、年龄、性别、体质指数以及合并症。

血管紧张素转化酶2(ACE2)是新冠病毒(SARS-CoV-2)的关键受体,受到国内外学者的关注。近期有学者认为新冠病毒损伤肝脏可能与ACE2在肝脏中特异性表达有关。
有研究揭示,ACE2受体在肝脏中主要特异性高表达于胆管细胞,在肝细胞则表达很低,两者相差约20倍【3】。而本临床研究资料显示COVID-19患者肝损伤以AST,ALT,GGT升高为主,反映胆管细胞损伤相关的ALP升高并不是非常显著。另有学者认为,高血压患者使用ACEI类降压药可能影响到ACE2的表达,从而加重新冠病毒对组织器官的损伤,本研究分析了高血压患者使用ACEI类降压药对肝功能的影响,未发现其相关性。
洛匹那韦/利托那韦已经用于治疗SARS【4】和HIV【5】,目前在我国也广泛用于COVID-19的治疗,所以在使用了这些药物,尤其还伴有肝功能异常的患者中,有必要进行密切监测
研究团队提出肝功能异常的患者更易发展成更严重的疾病状态;对那些住院期间使用治疗药物可能导致的肝脏损伤,应给予持续监控
参考文献:
1. Dong Y, Liang X, Yu X. [Prognostic value of the dynamic changes in extra vascular lung water index and angiopoietin-2 in severe multiple trauma patients with acute respiratory distress syndrome]. Zhonghua wei zhong bing ji jiu yi xue 2019;31(5):571-76. doi: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2019.05.010 [published Online First: 2019/06/15]
2. Cai Q, Huang D, Yu H, et al. Characteristics of Liver Tests in COVID-19 Patients. Journal of Hepatology  doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.006
3. Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection. bioRxiv 2020:2020.02.03.931766. doi: 10.1101/2020.02.03.931766
4. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020 doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052 [published Online First: 2020/03/07]

5. Yan R, Zhang Y, Li Y, et al. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science (New York, NY) 2020;367(6485):1444-48. doi: 10.1126/science.abb2762 [published Online First: 2020/03/07]

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