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四川大学肖智雄团队揭示AMPK在乳腺癌转移中的作用及机制

远端转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。研究乳腺癌远端转移的分子机制及药物靶点一直是乳腺癌研究领域的前沿和热点。AMPK(腺苷酸激活蛋白激酶)在细胞能量感知和维持细胞能量稳态过程中起着关键作用。目前关于AMPK的研究主要集中在其激酶活性调控及蛋白稳定性上。而对AMPK基因的转录调控则知之甚少。
近日,四川大学生命科学学院肖智雄教授团队在PNAS在线发表了题为“Transcriptional Suppression of AMPKa1 Promotes Breast Cancer Metastasis upon Oncogene Activation”的研究论文 【1】首次揭示了转录抑制AMPK在PI3K/HER2驱动的乳腺癌转移中起着关键调控作用。
四川大学肖智雄团队揭示AMPK在乳腺癌转移中的作用及机制
该团队前期研究发现PI3K/HER2/Ras信号通路通过转录抑制p53家族成员DNp63a,从而促进肿瘤转移【2】。他们继而在临床乳腺癌样本中分析发现,AMPK的催化亚基AMPKa1的mRNA表达在PIK3CA激活突变或HER2阳性的乳腺癌组织中显著降低,且DNp63a表达与AMPKa1表达呈正相关。进一步研究发现,DNp63a是AMPKa1的直接转录因子;PI3K/HER2通过抑制DNp63a,进而抑制AMPKa1基因转录,最终导致乳腺癌细胞侵袭和肿瘤转移。关于AMPK调控乳腺癌转移的分子机制,他们发现基因沉默AMPKa1显著增加Twist1的蛋白表达,导致E-cadherin的表达下调和细胞之间的粘附减弱,从而促进了乳腺癌细胞的侵袭和肿瘤转移。
四川大学肖智雄团队揭示AMPK在乳腺癌转移中的作用及机制
据悉,四川大学生命科学学院副研究员易勇博士为该论文的第一作者,肖智雄教授为通讯作者。四川大学生命科学学院牛孟孟博士、陈虎博士、四川省肿瘤医院罗杨坤副主任医师及南昌大学罗志军教授参与了本课题研究。
长期以来,肖智雄教授团队围绕p53的功能和调控做了系列深入研究,以通讯作者发表了多篇重要研究论文(Zheng et al., Nature, 2002; Sdek et al., JBC, 2004; Sdek et al., Mol. Cell, 2005; Chang et al., Oncogene, 2007; Qiu et al., Oncogene, 2008; Du, JBC, 2009; Tran et al., Aging Cell, 2014; Zhang et al., Oncogene 2015; He et al., Stem Cell Report, 2016;Lv et al., CDDis, 2017)
肖智雄教授于2010年全职回国建立“四川大学生长代谢衰老研究中心”。近年来,中心围绕p53家族蛋白p63在肿瘤生长、细胞代谢和器官衰老方面做了一系列的研究,发现p63具有肿瘤生长促进功能【3,4】,同时也是抑制肿瘤转移的关键蛋白【2】。围绕肿瘤转移,肖智雄教授团队揭示了多个p63转录调控的下游新靶点,包括MKP3 [5],CD82/KAI1 【6】,ITGB1 [7]及AMPKa1 【1】。关于调控p63上游信号通路,该团队发现p63是三大关键癌信号(Ras,PI3K和HER2)的共同作用(抑制)靶点【2】,也是氧化应激过程中的下游效应因子【8】。此外,该团队还发现二甲双胍通过促进p63蛋白降解诱导肿瘤细胞失巢凋亡,为二甲双胍的抗癌活性提供了一种可能的分子基础 [9]。
原文链接:https://www.pnas.org/content/early/2020/03/18/1914786117
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[9] Y. Yi, D. Chen, J. Ao, S.Sun, M. Wu, X. Li, J. Bergholz, Y. Zhang, Z.X. Xiao, Metformin PromotesAMP-activated Protein Kinase-independent Suppression of DeltaNp63alpha ProteinExpression and Inhibits Cancer Cell Viability, J Biol Chem, 292 (2017)5253-5261.

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