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熊伟课题组揭示大麻素类化合物治疗癫痫新机制

癫痫是大脑神经元突发性异常放电,进而导致脑功能障碍的一种神经系统疾病。研究表明,癫痫在世界疾病中所占比例高达0.5%,影响到全世界大约5000万人。目前,临床上主要通过手术切除和抗癫痫药物手段来治疗癫痫。手术切除以及长期使用传统抗癫痫药如苯二氮卓类药物都会为患者带来身体和精神上的永久损伤。因此,人们迫切需要寻找新的治疗靶点和策略。近年来,大麻素类化合物逐渐被用于治疗各类癫痫病。首个大麻素类化合物Epidiolex®已经被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗多种罕见疾病引起的癫痫。然而,大麻素类药物通过神经系统治疗癫痫的机制依然没有详细的报道。

中国科学技术大学熊伟教授课题组长期与临床紧密合作,综合利用电生理膜片钳、药物筛选、分子生物学、转基因动物模型、质谱分析等多学科研究手段,研究了多种癫痫类疾病的发病机制以及大麻素类化合物治疗癫痫的分子机制。迄今为止,在癫痫类疾病的发病机制、药物筛选以及治疗等方面取得了系列重要研究成果【1-3】,揭示了大麻素类化合物通过甘氨酸受体(Glycine receptor,GlyR)治疗癫痫类疾病的分子机制。

2020年3月24日,中国科学技术大学生命科学与医学部附属第一医院脑衰老与脑疾病研究中心、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的熊伟教授课题组在Cell Reports杂志在线发表了题为 Cannabinoids Rescue Cocaine-Induced Seizures by Restoring Brain Glycine Receptor Dysfunction 的研究论文,揭示了大麻素类化合物通过作用于GlyR治疗由可卡因诱发的癫痫的分子机制,并鉴定了分布在前额叶皮层(Prefrontal Cortex)和海马(Hippocampus)神经元突触外的GlyR为可卡因诱发癫痫及大麻素类化合物治疗此类癫痫的分子靶点。该研究成果促进了我们对大麻素类化合物治疗癫痫分子机制的理解,有助于我们开发基于GlyR的新型大麻素类化合物,为癫痫病的治疗提供新的思路。

熊伟课题组揭示大麻素类化合物治疗癫痫新机制

可卡因诱发的癫痫被广泛认为是可卡因毒性产生的大脑放电异常,目前可卡因诱发的癫痫已经成为全球性的公共卫生问题,但是截止到目前,关于其详细的发病机制及治疗靶点依然不清楚。可卡因在神经系统有很多的靶点如电压门控的钠离子通道、钙离子通道、钾离子通道以及配体门控的离子通道如GlyR、γ氨基丁酸A型受体(GABAAR),五羟色胺3A型受体(5-HT3AR)。但是特异性的针对这些离子通道的药物不仅十分有限,而且常伴有强烈的精神副作用。临床上,大麻素天然组分大麻二酚(CBD)已经被证明可以有效的治疗多种罕见的癫痫病,而且也有研究报道CBD对可卡因诱发的癫痫也有一定的治疗作用,但是具体的分子机制依然不清楚。

在这篇最新的Cell reports论文中,研究人员首先建立了稳定的可卡因诱发癫痫的小鼠模型,探究了不同剂量的四氢大麻酚(THC)及CBD这两种大麻提取物的主要成分对癫痫的治疗作用,发现二者都可以显著缓解小鼠的癫痫症状。然而,这种治疗作用不能被大麻素受体特异的阻断剂AM251及AM630所阻断,表明大麻素受体(CB1/2)并不参与大麻素治疗可卡因诱发癫痫的过程,提示大麻素可能是通过作用于新的靶点从而来治疗癫痫。

熊伟教授课题组的前期研究表明,除大麻素受体以外,GlyR也是大麻素类化合物的潜在靶点,因此研究人员将目光转移到了GlyR上。随后在细胞水平的研究发现可卡因可以明显抑制GlyR的功能,而大麻素则正好能恢复GlyR的功能从而阻断可卡因的这种抑制作用。这个结果提示,大麻素很可能是通过作用于神经系统的GlyR从而治疗了可卡因引起的癫痫。鉴于大麻提取物普遍存在的由大麻素受体介导的精神副作用,熊伟教授课题组前期特地设计并合成了一种新型小分子药物DH-CBD,该药物能够更强的作用于甘氨酸受体,并且不影响大麻素受体。研究人员进一步发现DH-CBD对可卡因引起的癫痫拥有更好的治疗效果,并且DH-CBD的这种治疗效果在GlyR突变的转基因小鼠上消失,说明了大麻素类药物的确是通过GlyR起到治疗癫痫的作用的。

接下来,研究人员结合本课题组前期研发的脑质谱成像技术【4,5】,进一步研究发现可卡因在腹腔注射5-15分钟即可在大脑中达到峰值,并且主要分布在皮层区域。即刻早期基因c-fos实验表明,DH-CBD明显降低了可卡因引起的神经元过度兴奋,这一点在前额叶皮层和海马等脑区尤为明显。随后,利用脑片电生理技术,研究人员对前额叶皮层和海马中分布的GlyR进行了分类,发现两个脑区的GlyR主要分布在神经元的突触外,并且其功能被可卡因削弱,而DH-CBD则可以显著恢复这些突触外GlyR的功能。研究人员在小鼠的前额叶皮层和海马脑区微量注射DH-CBD,可以显著缓解可卡因在这些脑区引起的神经元的异常兴奋,同时小鼠的癫痫症状也得到明显改善。这些结果阐明了大麻素类化合物是通过作用于前额叶皮层和海马神经元突触外的甘氨酸受体从而治疗可卡因诱发的癫痫的深层机制

熊伟课题组揭示大麻素类化合物治疗癫痫新机制

该研究由中国科学技术大学完成,熊伟教授为通讯作者,熊伟教授课题组博士后邹桂昌和博士生左欣为第一作者。该项工作得到了多位相关领域专家的大力协助,包括安徽医科大学魏伟教授以及中国科学技术大学刘丹教授、黄光明教授和周逸峰教授实验室的帮助。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.02.106

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