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新冠病毒重要药物靶点-RNA依赖的RNA聚合酶三维精细结构获得解析

新冠病毒重要药物靶点-RNA依赖的RNA聚合酶三维精细结构获得解析

2020年3月17日,上海科技大学-清华大学抗新冠病毒联合攻关团队BioRxiv在线发表为题Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target”的论文,文章率先在国际上成功解析新型冠状病毒“RdRp(RNA依赖的RNA聚合酶)-nsp7-nsp8复合物”近原子分辨率的三维空间结构,揭示了该病毒遗传物质转录复制机器核心“引擎”的结构特征,为开发针对新冠肺炎的药物奠定了重要基础
 
本研究首次精细描绘出了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器的内部构造,并为瑞德西韦的效应分子如何精确靶向抑制复制机器的核心元件——病毒RNA聚合酶进而发挥药效活性,提出了合理的机制解释,这为深入研究新型冠状病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础,并为开发抗新冠肺炎的特效药开辟了新途径
新冠病毒重要药物靶点-RNA依赖的RNA聚合酶三维精细结构获得解析
新型冠状病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶复合物
2.9 Å分辨率电子显微结构(Coulomb potential map)
螺旋状分子为类比同类机制聚合酶判断的RNA模版链(灰色)与新生链(红色)的位置和走向;瑞德西韦预期以效应分子(GS-443902)的形式结合于催化反应中心阻断RNA合成(右下插图);背景为新型冠状病毒冷冻电子显微照片及聚合酶复合物处于不同视角下的分子形态。
新冠病毒重要药物靶点-RNA依赖的RNA聚合酶三维精细结构获得解析
新冠病毒重要药物靶点-RNA依赖的RNA聚合酶三维精细结构获得解析
解析的复合物结构显示,新型冠状病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征,并含有套式病毒(nidovirus)的NiRAN特征结构域;同时病毒RNA聚合酶与病毒的辅助非结构因子nsp7/nsp8组成了复制机器。令人兴奋的是,研究人员还首次在新型冠状病毒的RNA聚合酶的N端发现了一个独特的“β发卡”结构域,这一结构域的发现为阐明新型冠状病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。研究团队又通过对该原子分辨率结构的深入分析,发现了新型冠状病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基,并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韦(Sofosbuvir)效应分子”复合物结构进行比对,提出了瑞德西韦的效应分子(即代谢后的最终产物)抑制新型冠状病毒RNA聚合酶的可能作用模式。
新冠病毒重要药物靶点-RNA依赖的RNA聚合酶三维精细结构获得解析

Abstract

A novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak has caused a global pandemic resulting in tens of thousands of infections and thousands of deaths worldwide. The RNA-dependent RNA polymerase (RdRp, also named nsp12), which catalyzes the synthesis of viral RNA, is a key component of coronaviral replication/transcription machinery and appears to be a primary target for the antiviral drug, remdesivir. Here we report the cryo-EM structure of 2019-nCoV full-length nsp12 in complex with cofactors nsp7 and nsp8 at a resolution of 2.9 angstrom. Additional to the conserved architecture of the polymerase core of the viral polymerase family and a nidovirus RdRp-associated nucleotidyltransferase (NiRAN) domain featured in coronaviral RdRp, nsp12 possesses a newly identified β-hairpin domain at its N-terminal. Key residues for viral replication and transcription are observed. A comparative analysis to show how remdesivir binds to this polymerase is also provided. This structure provides insight into the central component of coronaviral replication/transcription machinery and sheds light on the design of new antiviral therapeutics targeting viral RdRp.

Copyright 

The copyright holder for this preprint is the author/funder, who has granted bioRxiv a license to display the preprint in perpetuity. All rights reserved. No reuse allowed without permission.

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