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郑慧团队发现线性泛素化调控IFN抗病毒信号的新机制

2020年3月2日,Nature Communications在线发表了苏州大学生物医学研究院郑慧教授团队题为Regulation of the linear ubiquitination of STAT1 controls antiviral interferon signaling 的研究论文,鉴定了线性泛素化修饰的一个新的底物,并首次揭示了蛋白线性泛素化修饰对干扰素(IFN)抗病毒信号的关键调控机制。
 
郑慧团队发现线性泛素化调控IFN抗病毒信号的新机制
目前,有关蛋白线性泛素化修饰 (linear ubiquitination) 的研究主要集中在NF-κB炎症信号领域。国际上已经鉴定的线性泛素化修饰的底物极为有限,包括NEMO, IRF3, ASC和TRIM25。郑慧教授团队经过近几年的深入研究,发现转录因子STAT1在静息细胞中存在强烈的线性泛素化修饰,并通过一系列实验证实了STAT1是一个新的线性泛素化修饰的蛋白底物。
 
最近的进展揭示了线性泛素化修饰的三个调控机制:(1)促进信号蛋白的活化;(2)促进特异性信号蛋白的募集;(3)促进底物蛋白的降解。在该研究中,郑慧教授团队揭示了线性泛素化修饰的另一个调控机制:线性泛素化修饰抑制转录因子与其上游信号的相互作用。该研究表明,STAT1线性泛素化修饰阻止了转录因子STAT1与IFN受体IFNAR2的结合,从而抑制了STAT1的磷酸化和活化,维持了细胞内IFN信号的稳态。这种对转录因子的内在负调控不同于NF-κB的抑制——转录因子NF-κB在细胞中存在一个内在负调控因子IκB蛋白,而STAT1并未发现这样一个内在负调控蛋白。线性泛素化负调控转录因子的活化,可能为理解转录因子在细胞内如何保持稳态提供了新思路。这种调控作用对于控制IFN过度活化、避免自身免疫疾病也具有重要意义。
 
既然STAT1线性泛素化阻止STAT1活化,那么,自身分泌的IFN或者外源性给予的IFN如何激活STAT1,从而介导IFN信号通路的传导呢?
 
郑慧教授团队发现,IFN能利用OTULIN迅速去除STAT1的线性泛素化,从而促进STAT1的有效激活。这些研究表明线性泛素化类似于STAT1信号激活的锁,而OTULTN是其钥匙。IFN使用OTULIN来解锁线性泛素化的STAT1,从而激活STAT1信号通路。这种精细的调控为转录因子在稳态和活化之间进行转换提供了有效的方式。
不仅如此,郑慧教授团队进一步发现,多种病毒感染能够显著上调HOIP的mRNA和蛋白水平,从而增加STAT1的线性泛素化修饰,最终抑制了IFN信号的激活,促进了病毒的感染。这些发现揭示了病毒广谱性利用线性泛素化修饰来逃逸宿主IFN抗病毒免疫清除的一个新机制。基于以上发现,郑慧教授团队进一步利用HOIL-1L+/-小鼠证实了线性泛素化修饰对IFN抗病毒信号的调控。综上,该研究促进了人们对于IFN如何激活信号通路和发挥抗病毒功效的更好理解,并为提高临床IFN抗病毒治疗的疗效提供了潜在的新靶点。
郑慧团队发现线性泛素化调控IFN抗病毒信号的新机制
苏州大学博士研究生左宜波为该论文的第一作者,参与该论文研究的还有冯茜、金林聪、黄帆、苗迎等。郑慧教授为该论文的通讯作者。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-14948-z.pdf

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