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强力实验室发现造血免疫调控因子PU.1是肝脏疾病的新靶点

代谢疾病已经成为一个现代社会亟需解决的健康问题。肝脏做为代谢的中心器官,在代谢疾病的发生中起着核心作用。肥胖和2型糖尿病往往伴随着脂肪肝。相当一部分脂肪肝会发展成为非酒精性脂肪肝炎(NASH),进而发展成肝硬化和肝癌。NASH目前除了肝脏移植之外没有有效的治疗手段。近期一些针对它的临床试验失败更是加剧了研究新的致病机理和开发新的药物靶点的迫切性。

近日,哥伦比亚大学强力教授领衔的国际团队,包括贝勒医学院和国家蛋白质科学中心-北京(凤凰中心)的秦钧教授实验室和哥伦比亚大学Pajvani 教授实验室等合作, 在Journal of Hepatology 杂志上发表了题为Inhibition of PU.1 ameliorates metabolic dysfunction and non-alcoholic steatohepatitis的研究论文,意外发现调节造血和免疫的关键转录因子PU.1在肝脏代谢疾病的发生中起着重要作用。

强力实验室发现造血免疫调控因子PU.1是肝脏疾病的新靶点

研究人员对肥胖小鼠肝脏进行基于富集转录因子的质谱分析,发现最显著的增加的一个转录因子是PU.1。在病人肝脏中PU.1的表达水平和肝脏炎症和胰岛素抵抗具有很强的相关性。研究人员降低肝脏中的PU.1的表达水平能够显著降低肥胖小鼠跟2型糖尿病db/db小鼠的血糖水平。有意思的是在负责葡萄糖生成的肝脏细胞中基因敲除PU.1对血糖代谢没有任何影响。在肝脏中,肝细胞的数目仅占60%-70%,其余的非肝细胞包含有大量的免疫细胞。通过分析各种肝组成细胞中PU.1的表达情况,他们发现肝脏中的PU.1主要由巨噬细胞表达。巨噬细胞在肝脏炎症反应和代谢调节中具有重要的调控作用。抑制巨噬细胞中的PU.1改变的它们的极化反应,把其由促炎转换成为抗炎作用。这些结果表明肥胖和2型糖尿病中,肝脏巨噬细胞中PU.1促进了炎症反应,参与造成了肝脏代谢紊乱。

PU.1本来是在造血过程中调控髓样细胞及淋巴细胞,因此它也是一个白血病的药物靶点,有针对它的药物开发。北京大学雷晓光教授实验室合成了一种已知的PU.1抑制剂-DB1976。非常鼓舞人心的是DB1976对肥胖小鼠和NASH小鼠的代谢状况都有显著提高。抑制PU.1能够抑制肝脏炎症,显著改善血糖代谢,降低脂肪肝和纤维化。

总的来说,该研究首次提出了PU.1可能是肝脏代谢疾病的发病机理中的一个关键的分子靶标,对多种肝脏代谢疾病的药物开发具有重要的启发意义。 

据悉,刘琼明博士、于俊杰博士和汪丽恒博士为共同第一作者。强力教授、秦钧教授和Pajvani 教授为论文共同通讯作者?

原文链接:https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(20)30124-0/fulltext

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