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清华大学研究揭示新冠病毒侵入人体细胞瞬间

2020年2月18日,清华大学生命学院王新泉课题组和医学院张林琦课题组紧密合作,利用X射线衍射技术,解析了新型冠状病毒(2019-nCoV)表面刺突糖蛋白受体结合区(receptor-binding domain, RBD)与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构,准确定位出新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点,阐明了新冠病毒刺突糖蛋白介导细胞侵染的结构基础及分子机制,从而为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础
这一重要研究成果以Crystal structure of the 2019-nCoV spike receptor-binding domain bound with the ACE2 receptor 为题投稿在预印版平台bioRxiv

清华大学研究揭示新冠病毒侵入人体细胞瞬间

王新泉张林琦实验室在新发与再发病毒感染的分子机制、中和抗体筛选和鉴定、疫苗开发等领域开展合作近10年,积累了丰富的研究经验。前期针对中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV),他们合作取得了一系列国际前沿性的研究成果。这些研究经验和积累,为他们针对新冠病毒快速开展研究,并取得重要突破提供了坚实有力的支持。
新冠肺炎疫情发生以来,王新泉和张林琦课题组随即瞄准新冠病毒上RBD如何特异性结合ACE2这一关键科学问题,利用昆虫细胞体系表达和纯化了新冠病毒 RBD和人ACE2胞外结构域,成功生长出新冠病毒 RBD-ACE2复合物的晶体(晶体生长条件:100 mM MES, pH 6.5, 10% PEG5000mme, 12% 1-propanol),利用上海光源BL17U线站收集了分辨率为2.45埃的衍射数据,并成功解析其三维空间结构。
清华大学研究揭示新冠病毒侵入人体细胞瞬间
2019-nCoV RBD-ACE2复合物晶体结构
该成果使科研人员能够在原子水平观察与理解新冠病毒与受体的特异性相互作用,并发现新冠病毒在关键的受体结合氨基酸位点与SARS病毒大同小异。基于深入的对比分析,科研人员也发现了一些可能造成新冠病毒与SARS病毒传播差异的氨基酸位点,以及导致针对SARS病毒的抗体不能够有效抑制新冠病毒感染的氨基酸位点,后续科学验证工作正在进行中。
张林琦教授表示:“从病毒进入细胞,再到复制,最后产生它的子孙万代的整个病毒的生命周期来看,病毒如何进入细胞这一步非常关键。”病毒表面蛋白是病毒进入细胞的关键“钥匙”,可以打开细胞受体蛋白的“锁”,从而进入细胞并启动其复制过程。机体的保护性抗体反应,正是通过识别和阻断这个“钥匙”与“锁”的结合而达到阻断病毒进入细胞的作用。现在疫苗研发的关键靶点就是针对“新冠”病毒的这把“钥匙”展开的。“因此,在原子分辨率水平极其清晰的看新冠病毒与受体复合物作用界面的信息,对于了解新冠病毒进入细胞或者感染细胞的机制,具有重要的指导意义”。
两个团队下一步的工作重点是基于结构设计筛选能够阻止二者结合的抗体或者小分子药物,这是一个相对漫长的过程,因为迄今为止能够有效抑制新冠病毒的特异性抗体和药物都还在筛选和验证过程中,这需要更多科学家不断的努力。相信通过两个课题组的通力合作,与全社会科研和医务工作者的共同努力,拨开疫情迷雾,守望春天暖阳的日子不会太遥远。
据悉,同一天,西湖大学周强教授团队成功解析出细胞表面受体ACE2全长蛋白与新冠病毒RBD的复合物的电镜结构中国科学院微生物研究所齐建勋研究团队也解析了新冠病毒RBD与ACE2复合物的晶体结构
这些信息与清华大学团队的结构互为支持、互为补充。值得一提的是,三个独立团队都选择在第一时间将其复合物的原子坐标向全社会公布,以提高其可能的利用率

论文链接:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956235v1

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