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运动+AMPK激活剂促进慢性炎性肌病肌肉再生

特发性炎症性肌病(Idiopathic inflammatory myopathies)是一种罕见的自身免疫性疾病,患者会出现肌肉无力,肌肉组织炎症和纤维化[1]。本病的致病机理尚不清楚,目前研究表明自身免疫反应参与这个过程。特发性炎症性肌病的治疗方法包括口服糖皮质激素。目前已经认识到体育锻炼对于这个疾病也是潜在的有力疗法[2],但是并不是对所有患者都起作用,所以难以对特发性炎症性肌病进行积极的干预。人们担心过度的体育锻炼可能会导致更严重的肌肉损伤,从而导致急性肾衰竭,肝功能障碍,隔室综合征,心力衰竭,心律不齐,电解质失衡,在严重的情况下还会导致死亡。也有研究发现,在慢性炎症性肌病(chronic inflammatory myopathy CIM)的情况下,过度运动会诱发纤维化。在慢性肌病中,体育锻炼如何同时发挥积极作用和消极作用仍是一个未知数。

纤维脂肪生成祖细胞(Fibro-adipogenic progenitors FAP),也称为肌肉驻留型,血小板衍生生长因子受体-α阳性(PDGFRα+)间充质祖细胞,与肌肉干细胞不同,它们是肌肉再生和体内平衡的关键调节剂,但也会引因异常调节而引起慢性炎症和纤维化。FAP具有两种表型:一种是促再生和促凋亡的,另一种是促纤维化和抗凋亡的。肌毒性、化学性或者机械原因造成的骨骼肌的损伤会触发FAP增殖和蛋白质表达,从而促进肌肉干细胞分化,随后凋亡水平恢复至基线,凋亡细胞被吞噬。在慢性肌肉发炎中,FAP增殖和蛋白质表达维持在高水平,并且难以通过吞噬作用诱导细胞凋亡和清除死细胞。这会导致FAP积累,从而导致肌肉纤维化和持续的轻度炎症。在健康小鼠中,体育锻炼也会触发与蛋白质表达相关的FAP增殖和肌肉再生,但是运动对慢性肌肉炎症中FAP的影响仍然未知。

近日来自日本札幌医科大学医学院的MinekoFujimiya课题组在Nature Communications上发表了题为Exercise enhances skeletal muscleregeneration by promoting senescence in fibro-adipogenic progenitors的文章。本研究显示再生肌肉而非退化肌肉中的FAP具有衰老特征,这是与细胞凋亡和清除率相关的重要表型。运动的正常肌肉中的FAP也具有衰老特征,但是在慢性肌病模型中的运动小鼠中未观察到这种变化。化合物5-氨基咪唑-4-羧酰胺-1-β-D-呋喃呋喃糖苷(AICAR)是一种具有细胞渗透性的AMPK激活剂可恢复FAP衰老,促进慢性肌病的细胞凋亡,并显着提高运动对慢性肌病的治疗效果。 

运动+AMPK激活剂促进慢性炎性肌病肌肉再生

作者通过肌内注射50μl氯化钡(在无菌蒸馏水中为1.2%)创建了急性肌肉损伤(AMI)模型和退化性肌肉CIM小鼠模型(见下图)。

运动+AMPK激活剂促进慢性炎性肌病肌肉再生

利用这一组模型,作者发现FAP在AMI中具有衰老特征,在CIM中会出现抗凋亡的FAP的累积,并且需要p53来介导。在正常小鼠中,运动会促进FAP凋亡。但是运动对CIM小鼠肌肉功能恢复效果较差。AMPK激活剂AICAR可以通过促进p53和p16INK4A而促进细胞衰老。作者用AICAR进行FAP衰老前干预发现,AICAR单独处理可以提高CIM小鼠肌肉再生。运动加AICAR处理时肌肉再生的水平与AIM中肌肉再生水平相当。

运动+AMPK激活剂促进慢性炎性肌病肌肉再生

本研究结果揭示了通过FAP获得衰老特征对肌肉再生具有积极作用,并防止肌肉纤维化。衰老前干预结合运动和AMPK激活剂可以逆转FAP抗凋亡特性。以促FAP衰老的干预措施可以成为慢性炎性肌病的新型治疗策略。

1. Longo, D. L. &Dalakas, M. C. Inflammatory muscle diseases. N.Engl. J. Med. 372, 1734–1747(2015).

2. Alexanderson, H.Physical exercise as a treatment for adult and juvenile myositis. J.Intern. Med. 280, 75–96(2016).

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